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Hôpital du Kremlin-Bicêtre

Kremlin-Bicêtre

De Winchester à Bicêtre

Les origines de Bicêtre remontent au milieu du XIIIème siècle, époque à laquelle Louis IX fit don à une colonie de Chartreux d’un domaine situé sur le territoire de Gentilly : la "Grange aux Queulx". En 1257, les religieux cédèrent leur domaine à Jean de Pontis, évêque de Wincester, qui y fit construire un castel, nommé Bicestre, puis Bicêtre, déformation de Wincester selon certains étymologistes.

Après de nombreuses vicissitudes, les ruines du château furent rasées en 1632 sur ordre de Richelieu. Louis XIII fit bâtir sur leur emplacement un hôpital destiné à l’accueil des officiers et soldats invalides. L’hôpital fut rattaché par Mazarin à l’hôpital général et devint successivement prison d’Etat, asile d’aliénés et hospice.

On doit le nom de Kremlin à l’enseigne d’un café établi en 1813 à l’entrée de l’hôpital et qui rappelait aux grognards napoléoniens hospitalisés le souvenir de la première grande défaite de leur chef.

En 1881, la prison d’Etat supprimée, l’établissement devient un "asile" d’orientation psychiatrique. On y trouve des aliénés paisibles, agités ou dangereux, avec un quartier spécial affecté aux "enfants idiots", à des épileptiques et des vieillards valides ou infirmes.

La neurologie et la psychiatrie, une tradition historique de Bicêtre. La psychiatrie, implantée dès le XVIIème siècle sur le site a connu le système carcéral, mais aussi une révolution thérapeutique avec Philippe Pinel (1745-1826), père fondateur de la psychiatrie en France et dont les méthodes de traitement ont révolutionné la discipline. Et la connaissance des maladies neurologiques a vécu à Bicêtre d’importantes avancées, sous l’influence de Paul Broca (1824-1880), Jules Déjerine (1849-1917), ou encore Théophile Alajouanine (1890-1980).

Au début du XXème siècle, Bicêtre était essentiellement un établissement d’hébergement de long séjour, bien qu’il y existe déjà vers 1880 des services de médecine et de chirurgie, dont l’activité s’est renforcée au début du siècle.

C’est à partir de 1950 que la vocation médicale de l’établissement s’affirme, avec le départ progressif des pensionnaires de l’hospice et le lancement d’un programme de rénovation des lieux et d’amélioration des conditions d’hygiène. Les premières étapes de cette vaste entreprise aboutissent à l’ouverture, en 1952, de l’hôpital d’enfants et, en 1957, du premier service de cardiologie infantile en France.

Au début des années 1960, les premières unités de recherche de l’Inserm vont s’implanter sur le site, avec des personnalités telles qu’Étienne-Émile Baulieu, Daniel Alagille, Marthe Gautier et Marcel Bessis, notamment.

Aujourd’hui l’hôpital du Kremlin-Bicêtre est l’un des principaux hôpitaux de l’AP-HP, de grande réputation, tant nationale qu’internationale.

Contributions de l’Inserm à la recherche sur le site

Endocrinologie - Contraception - Croissance

Pionnier de la découverte des récepteurs intracellulaires des hormones sexuelles stéroïdiennes, Étienne-Émile Baulieu a dirigé l’unité 33 “Métabolisme moléculaire et physiopathologie des stéroïdes”de 1963 à 1986, puis “Communications hormonales” de 1984 à 1998. Il a mis au point de nouvelles anti-hormones et est le découvreur de “la pilule du lendemain”, le RU-486, anti-progestérone utilisée dans l'interruption précoce de grossesse, la facilitation des accouchements difficiles et le traitement de plusieurs types de tumeurs.

Jacques Nunez a dirigé l’unité 96 “Glande thyroïde et régulation hormonale” de 1970 à 1980 sur le site de l'hôpital du Kremlin-Bicêtre. Les travaux du laboratoire ont porté sur la synthèse des hormones thyroïdiennes dans leurs aspects fondamentaux et appliqués (actions de ces hormones sur la lipolyse et la lipogenèse, mécanismes d’action sur la croissance dans le foie et le cerveau en cours de développement). Jacques Nunez a ensuite créé et dirigé l’unité 282 “Hormones et différenciation cellulaire” de 1985 à 1997 à l’hôpital Henri-Mondor à Créteil. Avec ses collaborateurs, ses recherches ont alors porté sur la différenciation et sur le vieillissement du neurone (différenciation astrocytaire, prolifération des cellules gliales, vieillissement et maladies neurodégénératives) ; ses recherches ont également concerné l’étude des récepteurs du facteur de nécrose tumorale et des récepteurs purinergiques.

Jacques Pommier a succédé à Jacques Nunez  à la direction de l’unité 96 "Glande thyroïde et régulation hormonale" sur le site, de 1981 à 1984. Il a notamment étudié la biosynthèse des hormones thyroïdiennes et le rôle de celles-ci dans la régulation de la lipolyse et de la lipogenèse, de même que les mécanismes du contrôle de l'activité de la glande thyroïde. 

Claude Jacquemin lui a succédé de 1985 à 1997. Avec ses collaborateurs, il a poursuivi et élargi le champ des travaux de l’unité 96, étudiant la transduction des signaux hormonaux dans la membrane plasmique et le rôle des protéines de liaison du GTP. Il a également étudié les mécanismes de signalisation dans la glande thyroïde et la régulation de l'expression des protéines kinases A et C, ainsi que les mécanismes de signalisation des facteurs de croissance et des hormones thyroïdiennes sur les astrocytes. Claude Prablanc lui succèdera à la direction de l’unité de 1997 à 1998.

Les travaux d’Edwin Milgrom, directeur de l’unité Inserm 135 “Biochimie endocrinienne et reproduction” de 1974 à 1988, puis “Hormones, gènes et reproduction” de 1989 à 1998, ont porté sur la biologie moléculaire et cellulaire des récepteurs membranaires LH, TSH et FSH (hormones hypophysaires), sur les mécanismes de la régulation des gènes par les récepteurs stéroïdiens et les applications physiopathologiques de LH et TSH.

Michael Schumacher a dirigé l’unité 488 “Stéroïdes et système nerveux : physiopathologie moléculaire et clinique” de 1998 à 2005, l’unité 788 “Stéroïdes, neuroprotection et neurorégénération” de 2006 à 2014 et dirige l’unité 1195 “Petites molécules de neuroprotection, neurorégénération et remyélinisation” depuis 2015. Avec ses collaborateurs, il a étudié la biosynthèse, les effets et les mécanismes d'action des stéroïdes dans le système nerveux. Et, il a testé l'utilité thérapeutique de stéroïdes, de peptides et de cellules souches embryonnaires dans la neuroprotection et la neurorégénération (traumatismes crâniens, ischémie cérébrale, lésions traumatiques de la moelle épinière et lésions des nerfs périphériques chez l'animal sain et dans des modèles de neuropathies périphériques).

Marc Lombès a été directeur de l’unité 693 “Récepteurs stéroïdiens, physiopathologie endocrinienne et métabolique” de 2005 à 2014, et dirige, depuis 2015, l’unité 1185, sous le même intitulé. Avec ses collaborateurs il a étudié et étudie le contrôle hormonal du milieu intérieur, la biologie générale des récepteurs des minérallocorticoïdes, les hormones stéroïdes sexuelles et la reproduction, avec une approche à la fois fondamentale et clinique sur la physiopathologie de divers récepteurs nucléaires dans différents contextes (reproduction, cancer…) Il mène également des recherches sur les adipocytes, cibles des hormones stéroïdes. Une des forces de l’unité repose sur les interactions translationnelles avec la recherche clinique.

Micheline Misrahi a dirigé l’unité 854 “Récepteurs, signalisations et physiopathologie thyroïdienne et de la reproduction” de 2007 à 2009. Avec ses collaborateurs, elle s’est intéressée à plusieurs pathologies, telles que la maladie de Basedow, l’infertilité, l’endométriose et leurs nombreuses implications physiopathologiques. Ils ont ainsi étudié la compartimentation cellulaire des récepteurs TSH, LH, FSH, le rôle et les mécanismes de cette compartimentation, le mécanisme et le rôle de la libération de la sous-unité alpha du récepteur de la TSH et l’implication possible dans la maladie de Basedow. Ont été étudiés également les syndromes d’hyperactivité et d’insuffisance ovarienne et les implications dans la stérilité et le syndrome d’hyperstimulation ovarienne de la grossesse.

Maladies dégénératives

Patrick Aubourg a dirigé l’unité 745 “Génétique et biothérapies des maladies dégénératives et prolifératives du système nerveux” à la faculté de pharmacie de Paris de 2006 à 2013, et dirige l’unité mixte Inserm 1169 “Thérapie génique, génétique, et épigénétique en neuro-endocrinologie et développement de l’enfant”, sur le site du Kremlin-Bicêtre, depuis 2014. Son travail concerne essentiellement un ensemble de maladies neuro-dégénératives particulièrement sévères, les leucodystrophies, dues à la disparition progressive de la myéline des neurones (le manchon qui entoure l’axone de chaque neurone). Avec une rare continuité, il sait mettre les concepts et les techniques les plus sophistiqués de la biologie moléculaire au service des patients.

Hématologie - Cellules sanguines - Coagulation

L’unité de recherche Inserm 48 de pathologie cellulaire, dirigée par Marcel Bessis de 1964 à 1985, est l’un des premiers et des rares laboratoires au monde où seront réunies toutes les techniques permettant l’étude morphologique et physiologique de cellules. Nombre d’entre elles ont été miniaturisées dans l’unité, permettant l'exploration et l'expérimentation à l'échelle unicellulaire : microchirurgie, micro-irradiation par faisceau laser, micro-spectrophotométrie, technique de culture, etc. Cette unité a constitué un centre de recherche à vocation internationale, notamment par ses travaux sur les cellules sanguines.

Marie-Josette Larrieu mène, au sein de l’unité Inserm 143 "Physiopathologie de l’hémostase et de la thrombose" qu’elle dirige de 1975 à 1986, des recherches sur l’immunologie et la biochimie des protéines plasmatiques de la coagulation (facteur VIII, fibrinogène, facteur Willebrand) et sur les interactions entre ces protéines et les plaquettes sanguines. Ses travaux ont ouvert des applications en recherche clinique dans le champ des troubles de la coagulation.

Dominique Meyer lui succède de 1987 à 2005, l’intitulé de l’unité devenant “Hémostase et thrombose”, et en poursuivra les travaux, tout particulièrement sur le facteur Willebrand, protéine clef de la phase initiale de l'hémostase et dont l'absence entraîne la maladie hémorragique congénitale, la maladie de Willebrand, affection hémorragique particulièrement fréquente. Ses recherches ont permis de définir précisément la structure de ce facteur, mais également ses fonctions et permis d’affiner le diagnostic de la maladie de Willebrand et d’en améliorer le traitement.

Claude Poyart, à la direction de l’unité 299 “Physiologie et physiopathologie moléculaires du globule rouge” de 1987 à 1998, s’intéresse à la physiopathologie respiratoire et métabolique et, plus particulièrement, à la fonction respiratoire de l’hémoglobine, aux relations structure-fonctions de cette molécule et à l’étude de ses variants anormaux. Parallèlement à l’étude des variants naturels de l’hémoglobine, il mène ses recherches sur la création de mutants artificiels qui puissent offrir la possibilité de concevoir une hémoglobine adaptée à des applications spécifiques. De nombreuses molécules nouvelles de globine seront ainsi développées.

Michael Marden a dirigé l’unité Inserm 473 “Substitut du sang et pathologie moléculaire du globule rouge” de 1998 à 2005 puis l’unité 779 “Pathologie de la polymérisation des protéines, substitut du sang et maladies rares du globule rouge” de 2006 à 2014. Les travaux de l’unité étaient dédiés aux maladies génétiques et aux relations structure/fonction des protéines du globule rouge, aux hémoprotéines d’autres tissus et à la mise au point de transporteurs artificiels d’oxygène à base d’hémoglobine. Des techniques de génie génétique, de biologie moléculaire et de physicochimie étaient utilisées, afin d’aller des mécanismes fondamentaux jusqu’au diagnostic clinique. Ils ont étudié les maladies génétiques rares de l’érythropoïèse et de la perméabilité de la membrane érythrocytaire aux cations monovalents, en relation avec le service d’hématologie de l’hôpital.

Les équipes de l’unité 770 “Hémostase et dynamique cellulaire vasculaire”, dirigée par Jean-Marie Freyssinet de 2006 à 2010, menaient un projet intégratif visant à contribuer à une meilleure connaissance des mécanismes fondamentaux gouvernant les échanges dynamiques entre le système hémostatique et les cellules du compartiment vasculaire : relations structure-fonction et modèles physiopathologiques du couple facteur Willebrand et sa protéase ADAMTS13 ; relations entre hémostase, tumorigenèse et angiogenèse ; physiopathologie du remodelage membranaire dans le compartiment vasculaire.

Cécile Denis, a succédé à Jean-Marie Freyssinet à la direction de l’unité Inserm 770 "Hémostase et dynamique cellulaire vasculaire" de 2011 à 2014 et dirigé l’unité 1076 "Hémostase, inflammation, thrombose" de 2015 à 2018. Ses travaux portent sur les maladies hémorragiques et les maladies cardiovasculaires. Elle a développé un modèle unique et original de souris invalidé pour le gène du facteur de Von Willebrand, une des protéines nécessaires pour interrompre ces saignements. Elle étudie également les thromboses veineuses et artérielles, les accidents vasculaires cérébraux, la drépanocytose et ses travaux les plus récents concernent les relations existant entre l’hémostase et le cancer.

Hépatologie infantile

Daniel Alagille, médecin-clinicien de renommée internationale, fera de l’hôpital du Kremlin-Bicêtre un des hauts-lieux du traitement des enfants atteints de maladies du foie. Il en fera également un site renommé de la recherche en hépatologie lorsqu’il crée, en 1966, l’unité Inserm 56 “Hépatologie infantile” qu’il dirigera jusqu’à sa retraite en 1984. Il est l’homme des transplantations hépatiques (il en réalisa plus de 500). Extraordinaire pédiatre, il crée la Maison des parents, une première en Europe, de manière à maintenir et faciliter le contact étroit avec la famille pendant l’hospitalisation des enfants. Il donne son nom au syndrome d’Alagille, trouble héréditaire qui affecte le foie, le cœur, le rein et encore d’autres systèmes de l'organisme.

Marthe Gautier s’est illustrée, en 1958, par la découverte majeure de la trisomie 21, première aberration chromosomique autosomique reconnue dans les cellules d’enfants atteints de mongolisme, à l’hôpital Trousseau. Elle rejoindra ensuite Daniel Alagille sur le site du Kremlin-Bicêtre pour fonder et diriger, de 1966 à 1978, le département d’anatomo-pathologie des maladies hépatiques de l’enfant. 

Succèderont à la direction de l’unité 56 de Daniel Alagille, Olivier Bernard de 1985 à 1989, qui en poursuivra les travaux, puis Michelle Hadchouel de 1990 à 1992. Cette dernière dirigera ensuite l’unité 347 “Génétique et mécanismes des maladies du foie de l'enfant” de 1993 à 2004 et étudiera, notamment, la génétique et les mécanismes des cholestases héréditaires. Elle poursuivra ses travaux au sein de l’unité 804 “Transfert de gènes dans le foie : applications thérapeutiques”, dirigée par Anne Weber-Benarous de  2006 à 2008.

Anne Weber-Benarous a dirigé l’unité 804 “Transfert de gènes dans le foie : applications thérapeutiques” de  2006 à 2008. Avec ses collaborateurs, elle a étudié le transfert de gènes dans le foie et ses applications thérapeutiques, le rôle de la voie Notch au cours du développement des voies biliaires et la différenciation hépatique des cellules souches.

Épidémiologie - Sexualité

Alfred Spira est une des personnalités marquantes de la recherche épidémiologique sur la reproduction humaine et les infections sexuellement transmissibles. Il a dirigé l’unité 292 “Santé publique, épidémiologie, reproduction humaine” de 1985 à 2001. Il a enseigné et coordonné de nombreuses recherches épidémiologiques tant en France que dans différents pays du Moyen-Orient et aux Etats-Unis, notamment.

Henri Leridon, chercheur à l’Institut national d’études démographiques (Ined), succède à Alfred Spira, l’intitulé de l’unité devenant “Epidémiologie, démographie et sciences sociales : santé reproductive, sexualité et sida” de 2002 à 2006. Il a participé aux deux grandes enquêtes françaises de 1992 et 2005 d’évaluation de l’intensité de l'activité sexuelle et du nombre des partenaires et analysé plus particulièrement les problèmes de cohérence dans les données, estimées sur plusieurs périodes.

Jean Bouyer, statisticien et épidémiologiste, a dirigé l’unité 822 “Santé reproductive, sexualité, infection à VIH : épidémiologie, démographie et sciences sociales” de 2007 à 2009. Il est depuis responsable de l’équipe "Epidémiologie de la reproduction et du développement de l'enfant" au sein de l’unité 1018 "Epidémiologie et analyse en santé publique”, dirigée par Bruno Falissard. Ses recherches ont concerné et concernent l’épidémiologie de la fertilité et de son traitement, de la contraception, de la reproduction, de la prématurité. Il a étudié également les facteurs de risque et l’évaluation d'une politique nationale de prévention, avec les conséquences à long terme.

Économie de la santé –Statistiques de mortalité – Santé publique

Michèle Fardeau a dirigé l’unité 357 “Economie de la santé” de 1992 à 2000. Les recherches du laboratoire ont porté sur les transformations organisationnelles du système de soin et l’évaluation des politiques publiques dans le domaine de la santé.

L’unité 535 “Génétique épidémiologique et structure des populations humaines”, dirigée par Françoise Clerget de 2000 à 2009, d’abord implantée sur le site, se déplacera en 2003 à l’hôpital Paul-Brousse à Villejuif. Les travaux des équipes ont concerné : les stratégies de recherche des facteurs génétiques dans les maladies humaines ; la génétique des populations (évolution et maladies) ; les interactions gène-environnement dans les maladies et l’étude génétique des maladies dans des populations consanguines.

Gérard De Pouvourville, directeur de l’unité 537 “Economie et gestion appliquée de la santé” de 2000 à 2005 a mené des recherches sur l’analyse micro-économique du comportement des acteurs du système de santé ; sur les nouvelles modalités de coordination et de régulation dans l'offre de soins ; sur l’évaluation des services sanitaires et sociaux (méthodes et applications).

Eric Jougla a d’abord été épidémiologiste dans l’unité 164 "Evaluation de l'état de santé et des systèmes de soins et de prévention", dirigée par Françoise Hatton au centre Inserm Le Vésinet, et à laquelle il succède de 1990 à 1995. Il prend ensuite la direction du centre d'épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDc), qui rejoint le site du Kremlin-Bicêtre de 1996 à 2012. Ses recherches ont porté pour l’essentiel sur l’épidémiologie des causes médicales de décès en France, notamment liées au suicide, à la consommation d'alcool, aux accidents de la circulation, à la canicule, aux disparités sociales de mortalité et à de nombreuses pathologies. Il a également restructuré en profondeur le circuit et le traitement des certificats de décès et coordonné des projets sur l’amélioration de la comparabilité des indicateurs de mortalité au niveau européen. Grégoire Rey lui a succédé à la direction du centre d’épidémiologie en 2013.

Bactériologie – Virologie – Sida

Patrice Nordmann, chef du service de bactériologie-virologie-parasitologie de l'hôpital, a été directeur de l'unité Inserm 914 “Résistances émergentes aux antibiotiques” de 2008 à 2014. Ses travaux portent sur les phénomènes de résistance aux entérobactéries productrices de carbapénémases. Il mène notamment des études génétiques et biochimiques associées à ces résistances, fondamentales pour comprendre les mécanismes d’action et de diffusion de ces résistances. La mise au point et l’utilisation de milieux de cultures et de tests diagnostiques rapides ont été de véritables impératifs pour cette unité. En 2013, il a été nommé professeur ordinaire de microbiologie à la faculté des sciences de l’université de Fribourg.

Marc Tardieu, directeur de l’unité 1012 “Régulation de la réponse immune, infection à VIH-1 et auto-immunité” de 2010 à 2014, mène des recherches sur la réponse immunitaire anti-VIH systémique et cérébrale (physiopathologique et thérapeutique) et tout particulièrement sur la régulation de la réponse immune à l’infection par le VIH-1.

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