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Pierre Lebon

Médecin virologiste et immunologiste, né le 14 juin 1942

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Encéphalites virales

Les  premiers travaux de recherche de Pierre Lebon ont concerné les infections virales [2] et inflammatoires du système nerveux, qui à l’époque posaient  des  problèmes de physiopathologie, de diagnostic et de thérapie chez l’enfant, et, notamment, la sclérose en plaques. Il a développé la notion de réponse immunitaire spécifique dans le système nerveux central (réponse intrathécale d’anticorps) au cours des encéphalites virales. Sur cette base de diagnostic de référence, il a découvert, avec le Pr Gilles Lyon, le premier cas d’encéphalite chronique, due au virus de la rubéole [3], les  premiers  cas d’encéphalites aiguës à inclusions, dues au virus de la rougeole, d’apparition spontanée [4, 5, 6]. Par cette même démarche, il a mis au point, avec le Pr Gérard Ponsot, le diagnostic des encéphalites herpétiques [7, 8, 9], diagnostic grâce auquel ils ont ainsi pu constituer une cohorte de malades et mettre au point le diagnostic moléculaire de la maladie [41] et l’étude de la réponse antivirale “innée”.

Pierre Lebon a ainsi pu montrer la synthèse précoce d’interféron alpha dans le liquide céphalo-rachidien au cours des encéphalites aiguës primitives (herpétiques) [41] et, en revanche, son absence dans les encéphalites post-infectieuses (rougeole) [11, 12, 13, 14]. Cette différence, outre la production intra-thécale des anticorps spécifiques, a contribué à la mise au point du diagnostic différentiel des encéphalites. L’interféron était quasi constamment  retrouvé chez les patients avec encéphalite herpétique, sauf chez les nourrissons chez qui les taux étaient bas, voire parfois inexistants. C’est dans cette dernière population de patients que Jean-Laurent Casanova (directeur de l’unité Inserm 550 “Génétique humaine des maladies infectieuses”) et son équipe ont fait, par la suite, la découverte majeure de mutations alléliques dans les gènes de la réponse interféron qui est déficiente chez ces enfants (UNC-93B, TLR3, TBK1, TRIF 1TRAF3) [42].

Infections virales in utero et maladies génétiques par hyper-production d’interféron

Pierre Lebon a découvert, avec le Dr Fernand Daffos, que les fœtus pouvaient produire de l’interféron dès les premiers mois de la grossesse, lorsqu’ ils sont infectés par un virus [15]. C’est le cas des infections par les virus de la rubéole, le cytomégalovirus, le virus  B19 et le virus de la chorio-méningite lymphocytaire. L’interféron produit in utero tout au long de la grossesse a des conséquences néfastes sur la croissance du fœtus et entraine des dommages tissulaires à l’origine d’un syndrome de fœtopathie caractéristique. Il a également confirmé l’effet délétère de l’interféron sur le fœtus, en démontrant sa présence chez les fœtus ou les nourrissons atteints d’une maladie génétique (syndrome décrit par Jean Aicardi et Françoise Goutières) [16], présentant les signes d’une atteinte virale congénitale gravissime, en l’absence de virus. Les mutations alléliques découvertes chez ces enfants affectent des gènes du métabolisme des acides nucléiques cellulaires (les gènes TREX1, les trois sous-unités de la ARNase H2, SAMHD1, ADAR1, IFIT1) ; l’absence des protéines correspondantes a pour résultat une accumulation intracellulaire d’acides nucléiques, qui induit une production d’interféron endogène. A partir de ces travaux, Yanick J Crow a introduit la notion d’“interferonopathy”, qui inclut maintenant d’autres maladies non virales, auto-immunes, associées à l’interféron, telles que le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjögren et la dysplasie spondylo-enchondrale [17, 18].

Recherche fondamentale sur l’induction des interférons de type-1  

Avec  Charles Chany et MC Moreau, Pierre Lebon montre une différence de sensibilité de la production de l’interféron et de son action envers un inhibiteur de l‘ATPase sodium/potassium [19]. Est ainsi démontré, pour la première fois, que les leucocytes pouvaient produire de l’interféron alpha au contact de cellules infectées par le virus Herpès simplex [20, 21].
Avec Alain Bernard et Laurence Boumsell, il a pu démontrer que seule une faible population des cellules sanguines non T non B (moins de 1%) sont les cellules productrices connues par la suite comme étant les cellules dendritiques plasmatiques.

Avec Helmut Ankel [23,24], il a montré que ces cellules pouvaient également être inductibles par le virus de l’herpès inactivé et la glycoprotéine D recombinante de ce virus, impliquant probablement la voie des récepteurs TLR4, connue pour être mise en jeu par d’autres glycoprotéines virales.

Avec Pierre Palmer  [25], il a montré que le virus Herpes simplex induit les 13 sous types d’interféron alpha dans les leucocytes, comme le font différents virus et les sérums de lupus érythémateux.
Il a également montré, pour la première fois, avec Frédéric Batteux que les virus complexés aux anticorps sont capables d’induire l’interféron alpha ; via les récepteurs CD32 du fragment FC des immunoglobulines [26], démontrant que l’interféron présent dans le sang des malades lupiques est induit, de façon similaire, par des complexes circulants [18].

Interférons et sclérose en plaques - Premiers essais thérapeutiques avec l’interféron alpha

Pierre Lebon a participé à la première action thématique programmée de l’Inserm, en 1970, sur la sclérose en plaques, initiée par François Lhermitte (directeur de l’unité Inserm 84 de neuro-psychologie) [27]. Dans l’hypothèse d’une origine virale de la maladie, avec le Dr E Schuller [28,29,30,31], il a analysé les synthèses intra-thécales d’anticorps contre différents virus, en parallèle avec les encéphalites virales chroniques, et démontré des productions d’anticorps contre différents virus (rougeole,  rubéole,…) dans le liquide céphalo-rachidien, qui seraient le résultat d’une stimulation de cellules B “trappées” (sans que les antigènes correspondants soient présents), dues à une réponse inflammatoire générée dans le système nerveux central, qu’il a montrée avec le Dr Ute Taugott (New-York), par la détection d’interféron gamma in situ dans les plaques cérébrales [32, 33]. Désormais, des essais thérapeutiques pour la sclérose en plaques, avec des inhibiteurs des jak kinases (famille de tyrosines kinases intracellulaires), inhibiteurs des effets de l’interféron gamma, sont en cours.

Un premier interféron humain d’origine leucocytaire a été fabriqué au sein de l’unité 43 (dirigée par Charles Chany) et par l’Institut Pasteur production, en 1979. Pierre Lebon a participé avec G Ponsot aux premiers traitements par l’interféron leucocytaire des enfants atteints d’encéphalites chroniques de la rougeole. L’étude de la pharmacocinétique de la molécule a montré un défaut de passage de celle-ci dans le système nerveux central et son absence d’efficacité. Avec Jean-Denis Degos (hôpital Henri-Mondor, Créteil), il a traité des patients atteints de sclérose en plaques avec ce même interféron, par injection intra-rachidienne et l’interféron recombiné bêta est maintenant utilisé dans le traitement de certaines formes de cette affection, par injection sous-cutanée.

Interféron de type 1 et grossesse

Avec le Dr P Duc Goiran et Charles Chany [34, 35, 36], il a montré pour la première fois une expression physiologique, spontanée, d’interféron dans le liquides amniotique et dans le placenta des femmes, en l’absence d’infections virales. Cette observation a été à l’origine d’une recherche que Pierre Lebon avait initiée au moment où il a pris la direction de l’unité 43, en 1986.

Interféron et heat shocks protéins (protéines de stress ou protéines de choc)

En 1986, MF Dubois, Pierre Lebon et collaborateurs ont recherché une interaction entre l’interféron et l’induction des protéines de choc, protéines qui apparaissent dans la cellule après un choc thermique à 43 degrés, l’interféron augmentant la synthèse de ces protéines. De même, l’effet antiprolifératif de l’interféron est renforcé par l’expression des protéines de choc thermique [37, 38, 39].

Rôle des interférons et infections à VIH et VIS

Avec le Dr Anne Krivine, il a démonté la multiplication précoce du VIH chez les nouveau-nés [40]. Il a participé à l’analyse du  rôle de la réponse de l’interféron chez les patients infectés par le VIH, chez des  modèles simiens infectés par le VIS,  et par le Chickungunya, avec les équipes d’Anne Hosmalin à l’hôpital Cochin et de Michaela Müller-Trutwin à l’Institut Pasteur [44, 45,46].

Cytokines et vaccination

F Bloch, M Tovey, O Launay et P Lebon ont étudié la sécrétion des cytokines avant et au cours de la vaccination grippale des personnes âgées et ont  montré l’absence de réponse aux vaccins chez les personnes ayant un déficit en facteur de nécrose tumorale (TNF) [49], observation qui pourrait conduire à une amélioration de la stratégie vaccinale.

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