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Pierre Golstein

Spécialiste des mécanismes de mort cellulaire, né le 1er Mai 1939

Présentation Biographie Entretiens et documents Publications et ouvrages

Mis à jour le 30 novembre 2018

Les travaux de Pierre Golstein contribuent de manière majeure à la compréhension des mécanismes moléculaires de cytotoxicité et de mort cellulaire.

Identification des signaux de mort cellulaire par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques

Ses premiers travaux, dans les années 1970, ont porté sur les mécanismes de cytotoxicité de certains lymphocytes T, des globules blancs tueurs capables d'éliminer des cellules potentiellement dangereuses (cellules stressées, infectées ou cancéreuses). Il a montré que ces cellules T cytotoxiques disposent d’un arsenal varié pour délivrer leur signal de mort.

Dans les années 1980, son laboratoire a développé des approches de biologie moléculaire pour identifier des gènes exprimés préférentiellement par les lymphocytes T cytotoxiques. Ces expériences ont conduit progressivement à l’identification de CTLA-1 (cytotoxic T-lymphocyte-associated-1, également appelé granzyme B), CTLA-2, CTLA-3 (granzyme A), CTLA-4, CLTA-8 et au ligand du récepteur Fas. Il a montré l’implication du ligand du récepteur Fas et des granzymes A et B, dans les deux mécanismes principaux de cytotoxicité par les lymphocytes T.

Mécanismes de mort cellulaire interdigitale chez la souris

Il s’intéresse par la suite aux mécanismes de mort cellulaire, en utilisant le modèle de la formation des doigts chez l'embryon de souris, dans lequel des cellules de l'espace interdigital sont éliminées au cours du développement. Il montre l'existence, dans les cellules interdigitales, de deux mécanismes potentiels de mort, l'apoptose et la nécrose, qui sont respectivement des mécanismes caspase-dépendants et indépendants.

Mécanismes de mort cellulaire chez Dictyostelium discoideum

Afin d'étudier plus aisément les morts cellulaires non apoptotiques, Pierre Golstein choisit ensuite d'explorer le modèle moins classique du protiste Dictyostelium discoideum, un organisme unicellulaire relativement facile à manipuler génétiquement et ne possédant que des machineries de morts cellulaires non apoptotiques. Il caractérise, dans cet organisme, par une combinaison de méthodes de biologie cellulaire et moléculaire, un système de mort par autophagie. Avec son équipe, il cherche aujourd’hui à identifier d’autres molécules impliquées dans ce processus de mort autophagique, à l’aide de techniques de mutagenèse aléatoire.

Signaux de mort cellulaire et immunothérapie

Il est à souligner que les recherches sur les mécanismes fondamentaux de la mort cellulaire peuvent conduire à des stratégies innovantes pour le traitement de certaines maladies. Plusieurs molécules découvertes par Pierre Golstein et ses collaborateurs font l'objet de recherches thérapeutiques.

Il s'agit, notamment de CTLA-4, une molécule co-signal du système immunitaire, qui joue un rôle inhibiteur dans l’amplification des réponses immunes médiées par le récepteur des cellules T. CTLA-4 est maintenant considérée comme une cible thérapeutique dans les cancers. En témoigne le Prix Nobel de médecine ou physiologie 2018, qui a récompensé l’Américain James P. Allison et le Japonais Tasuku Honjo, pour leurs travaux sur CTLA-4 et PD1 et leurs approches d’immunothérapies contre le cancer. Leurs découvertes sont basées sur l’utilisation d’anticorps contre ces molécules et permettent la levée de freins du système immunitaire. Les travaux pionniers de Pierre Golstein pour la découverte de CTLA-4 ont donc ouvert la voie à ces thérapies novatrices contre le cancer.

Il s'agit également de CTLA-8 (ou IL17), qui régule, en particulier, la production du TNF (facteur de nécrose tumorale). Des anticorps anti-IL17 constituent une approche thérapeutique prometteuse dans certaines maladies auto-immunes, maladies provoquées par un dysfonctionnement du système immunitaire.

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