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Pierre Bongrand

Immunologiste médical et physicien, né le 6 janvier 1950

Présentation Biographie Publications et ouvrages

Les recherches de Pierre Bongrand visent à développer et appliquer des outils physiques pour parvenir à une compréhension quantitative du fonctionnement cellulaire. Cette démarche a été appliquée à l'étude des propriétés adhésives des cellules immunitaires, et a impliqué des étapes de recherche successives.

L'adhésion est un processus ubiquitaire jouant un rôle fondamental dans le fonctionnement des cellules vivantes. Elle est également impliquée dans l’évolution de nombreuses situations pathologiques, comme la fixation tissulaire d'une bactérie ou d'un virus entraînant le déclenchement d’une infection et l'attachement des monocytes aux parois endothéliales conduisant à l'athérosclérose. Pierre Bongrand a fait le constat que l’adhésion se prête bien à une étude physique. Avec ses collaborateurs, il a développé des méthodes originales de quantification de l'adhésion cellulaire, en utilisant des écoulements hydrodynamiques et le traitement mathématique des images de microscopie. Ces travaux ont permis de réaliser une mesure absolue de la solidité d'adhésion, de quantifier le transfert intercellulaire de molécules membranaires à la suite de l'adhésion, de mesurer l'alignement nanométrique de deux membranes au cours de la formation de l'adhésion et de quantifier la redistribution latérale des molécules membranaires au cours de l'adhésion. De plus, ils ont permis d'élaborer un modèle d’intégration quantitative de ces données en 1984, modèle qui fait référence dans le domaine.

Il est maintenant bien établi que l'adhésion cellulaire est gouvernée par de multiples récepteurs membranaires spécialisés. Par exemple, presque la moitié des 200 antigènes membranaires identifiés sur les leucocytes sont des molécules d'adhésion. Une étape essentielle de l'étude des mécanismes de l'adhésion consistait donc à caractériser quantitativement les propriétés physico-chimiques des interactions des molécules d'adhésion avec leurs récepteurs. Il est apparu que le cadre théorique classique (constante d'affinité, constantes cinétiques d'association et de dissociation) était insuffisant pour décrire les interactions de molécules liées à des surfaces : quel est l'effet d'une force sur la durée de vie d'une liaison ? Quelle est l'influence de l'âge d'une liaison sur sa durée de vie ? Quelle est l'influence de la distance séparant deux membranes sur la cinétique de formation des liaisons ? Pierre Bongrand a développé l'application de la chambre à flux laminaire à l'observation de la formation/dissociation de liaisons moléculairesindividuelles, avec une résolution temporelle de quelques millisecondes, en présence de forces de l'ordre du piconewton. Son équipe a ainsi participé à un courant de recherches qui s'est développé pendant au moins une décennie, en concurrence avec d'autres méthodologies, telles la microscopie de force atomique et, plus récemment, les pincettes optiques. Il est devenu possible de disséquer les liaisons formées par des molécules comme les sélectines, les intégrines, ou des membres de la superfamille des immunoglobulines. Ces travaux les ont amenés à conclure que l'association de deux protéines n'est pas un phénomène de tout-ou-rien : une liaison nouvellement formée se renforce progressivement, avec un passage successif parmi des états liés de stabilité croissante. Le passage d'un état à l'autre est influencé par des forces, d'une manière qui peut être décrite par la classique "loi de Bell" ou, de manière différente, comme c'est le cas des "catch bonds" ou "liaisons accrocheuses". Il a ainsi été possible de quantifier, dans des systèmes modèles, le temps minimal nécessaire à l'association de deux molécules et la cinétique de maturation d'une liaison nouvellement formée.

Les interactions adhésives constituent un élément important des décisions cellulaires. Les cellules vivantes sondent continuellement leur environnement pour détecter des ligands immobilisés de leurs récepteurs membranaires. La formation d'une adhésion comporte durant quelques minutes un échange d'informations entre la cellule et son environnement. Un exemple particulièrement intéressant est celui du lymphocyte T : une interaction de quelques minutes avec une cellule spécialisée lui permet de détecter une molécule spécifique présente en quelques exemplaires, voire même en un exemplaire unique. La reconnaissance semble reposer sur la mesure d'un paramètre physique simple, tel que la durée de vie de l'interaction d'un récepteur lymphocytaire T et de sa cible. Cette situation a conduit à étudier les premières minutes de l'interaction d'une cellule immunitaire avec une surface plane, en mesurant les mouvements membranaires en temps réel avec une précision nanométrique. Les principaux résultats obtenus sont les suivants : 1) la membrane cellulaire présente des ondulations transverses d'une amplitude de quelques nanomètres à quelques dizaines de nanomètres et une fréquence de l'ordre du Hertz, ou davantage ; il est donc envisageable que ces mouvements engendrent la formation et la rupture de liaisons cellule-substrat : 2) un lymphocyte T peut détecter en une dizaine de secondes la présence de ligands spécifiques sur une surface et une minute ou deux lui suffisent pour mesurer les propriétés physiques de l'interaction. La reconnaissance entraîne une réponse mécanique rapide (retrait d'une protrusion membranaire et étalement). Il s’agirait d’un mécanisme général permettant à une cellule d'analyser son environnement : création d'un contact et réalisation d'une traction rapide, avec une force de quelques piconewtons. Un processus de mécano-transduction, dont la généralité est de mieux en mieux démontrée, permet de produire une information locale dont l'intégration conduira à une modification du comportement cellulaire. Ces concepts sont discutés dans plusieurs revues depuis 2009.

Ces approches scientifiques et conceptuelles ont amené Pierre Bongrand à créer, à partir d'une unité Inserm installée en milieu hospitalier, le laboratoire "Adhésion et inflammation", une unité mixte de recherche associant l’Inserm et le CNRS sur le campus de Luminy à Marseille en 2005, avec une antenne à l'hôpital de la Conception en 2008. La démarche multidisciplinaire de l’unité est liée à la complémentarité des compétences entre chercheurs physiciens, biologistes, et médecins. Son originalité repose sur le développement de thématiques biologiques et physiques de pointe et de leurs applications médicales, dans les domaines de l’adhésion et de la réponse immunitaire.

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