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Jean-Laurent Casanova

Pédiatre, immunologiste et généticien, né le 14 juin 1963

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Jean Laurent Casanova est pédiatre et immunologiste de formation et est devenu généticien spécialiste des maladies infectieuses. Il réalise un travail pionnier visant à identifier des mutations génétiques impliquées dans des déficits immunitaires prédisposant à une infection, chez des individus par ailleurs bien portants.

Il est connu depuis les travaux de Louis Pasteur que les microbes sont responsables des maladies infectieuses. Le contrôle des infections qui s’en suivit grâce à l’hygiène, aux vaccins et aux antibiotiques permit de mieux soigner ces maladies. Cependant, dès le XIXème siècle, les médecins avaient constaté que, dans les régions d’endémie, là où les pathogènes persistent très longtemps, il existe toujours une grande variabilité de résistance aux infections selon les individus, le même pathogène pouvant être mortel chez les uns, bénin ou asymptomatique chez les autres. Au cours des années 1920-1950, des données d’épidémiologie génétique ont clairement indiqué que la prédisposition génétique jouait un rôle déterminant dans le déterminisme des maladies infectieuses. Depuis les années 1950, ces données cliniques et épidémiologiques ont été confirmées aux plans moléculaire et cellulaire par un domaine scientifique en constante évolution: la génétique humaine des maladies infectieuses. Cette discipline vise à déterminer les bases moléculaires et cellulaires de la prédisposition aux maladies infectieuses dans les populations humaines. 

La recherche de Jean-Laurent Casanova a commencé par une simple question: qu'est-ce qui fait que certains enfants développent une maladie grave au cours de l'infection, tandis que d'autres exposés au même microbe restent indemnes ? En cherchant à répondre à cette question, il a découvert que certaines lésions monogéniques chez les enfants peuvent conférer une vulnérabilité sélective à certaines maladies infectieuses. 

La première découverte fut l’identification en 1996 de mutations dans le récepteur 1 de l’IFN-γ, responsables d’infections myco-bactériennes. Au cours des 20 dernières années, son équipe a identifié un groupe de 20 maladies génétiques expliquant de telles infections, notamment la tuberculose. Ils ont identifié des mutations d’un seul gène sous-jacentes aux maladies myco-bactériennes (mutations dans IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL12B, IL12RB1, NEMO, IRF8, CYBB, ISG15), les infections invasives  à pneumocoque (NEMO, IKBA, IRAK4, MYD88, HOIL1), l'encéphalite de l’herpès simplex (UNC93B1, TLR3, TRAF3, TRIF, TBK1), la candidose muco-cutanée chronique (IL17F, IL17RA, STAT1, ACT1), la grippe (IRF7), la maladie dermatophytique (CARD9) et le sarcome de Kaposi (OX40). La dissection génétique est poursuivie pour d’autres infections, dont diverses encéphalites virales, les hépatites virales fulminantes, et les myocardites virales. Tous ces projets sont basés sur un recrutement mondial de patients, et une stratégie de pointe combinant des études génomiques, en particulier en utilisant le séquençage de nouvelle génération, avec des études fonctionnelles approfondies. 

Dans l'ensemble, ce travail fournit la preuve de principe que les maladies infectieuses sévères chez les individus par ailleurs en bonne santé, notamment des enfants et des adolescents, peuvent résulter d'erreurs congénitales touchant un seul gène de l'immunité. Cela fournit une base solide pour une théorie génétique des maladies infectieuses, qui va au-delà de la théorie microbienne. D’un point de vue clinique, ce domaine fournit de nouveaux moyens de diagnostic et de pronostic et ouvre des perspectives préventives et curatives innovantes. Ces études ont également des implications biologiques importantes, car elles définissent la fonction des gènes de défense de l'hôte, dans le cadre d'un écosystème naturel régi par la sélection naturelle. 

En 2001, Jean-Laurent Casanova a créé et co-dirigé avec Laurent Abel, l’unité Inserm de génétique humaine des maladies infectieuses, à l’Institut Imagine de l’hôpital Necker-Enfants malades, dont une seconde antenne a été créée en 2008 à l’université Rockefeller de New York aux Etats-Unis. Laurent Abel dirige le laboratoire de mathématique, tandis que Jean-Laurent Casanova dirige le laboratoire expérimental, des deux côtés de l’Atlantique. En 2016, il a reçu le Grand Prix de l’Inserm pour ses travaux consacrés à la génétique humaine des maladies infectieuses.

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