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Jean Dausset

Médecin immunologiste et hématologue (1916-2009)

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Jean Dausset, médecin immunologiste et hématologue (1916-2009)

Jean Dausset, médecin immunologiste et hématologue (1916-2009)

Jean Dausset était destiné, par ses études médicales à la faculté de médecine de Paris et ensuite comme interne des hôpitaux de Paris, puis chef de clinique, à faire de la bonne clinique, sans doute en rhumatologie, pour suivre les traces de son père, fondateur de la physiothérapie et de la rhumatologie en France.

La Seconde Guerre mondiale devait bouleverser cet avenir tout tracé. Engagé volontaire dans l'armée française après le débarquement des américains au Maroc, il est affecté à une ambulance chirurgicale dans laquelle il est transfuseur-réanimateur des blessés de la campagne de Tunisie. Dès lors, sa carrière bascule vers l'immuno-hématologie. Tout naturellement, il est affecté à la libération de Paris au Centre de transfusion sanguine de l'hôpital Saint-Antoine, centre de récolte et de distribution du sang, mais également centre de recherche très actif, en particulier sur la maladie hémolytique du nouveau-né traitée par exsanguinotransfusion : technique nouvelle et révolutionnaire. Marcel Bessis et Jean Bernard sont les premiers à l'appliquer à l'adulte, en particulier pour induire des rémissions chez les malades leucémiques. Mais bientôt, cet échange de sang, ou plutôt cette dilution du sang, se révèle un moyen de sauver des femmes qui, après un avortement septique (l'avortement était alors formellement interdit), contractaient une septicémie à perfringens. Jean Dausset, alors à la tête d'équipes de donneurs de sang volontaires pratique quotidiennement des exsanguino-transfusions chez ces malades. Couramment, 15 litres de sang vicié sont extraits par un bras du malade, alors que 15 litres de sang frais sont injectés par l'autre bras. Il a la joie de voir ces femmes condamnées par le blocage rénal dû à l'hémolyse des hématies guérir complètement grâce à des exsanguino-transfusions pratiquées tous les deux jours pendant une semaine. Il faut souligner la générosité des centaines de donneurs bénévoles qui ont permis ces succès. Bientôt, bien sûr, la pénicilline devait encore mieux faire.

Après une année sabbatique passée aux Etats-Unis dans le service d'hématologie du Children Hospital, Jean Dausset retourne au Centre de transfusion sanguine de Saint-Antoine et s'intéresse aux malades ayant un nombre anormalement bas de globules blancs (leucopénie). Coombs venait d'inventer un test qui porte son nom permettant de déceler des anticorps fixés à la surface des globules rouges de certains malades atteints d'anémie. Par analogie, Jean Dausset cherche, par le même procédé, à détecter des anticorps à la surface des globules blancs des malades leucopéniques, mais en vain. C'est alors qu'il a l'idée de chercher, dans le sérum de ces malades, l'existence d'anticorps capables d'agglutiner les globules blancs d'un autre individu.
Il avait, dans son réfrigérateur, les globules blancs d'un autre malade. Il mélange sur une lame le sérum de la malade leucopénique avec les globules blancs de l'autre et constate l'apparition d'énormes agglutinats visibles à l'œil nu. Ce fut, en 1952, l'expérience et le résultat princeps qui allaient orienter toute sa vie. Rapidement, il s'avère que ces anticorps anti-globules blancs étaient dus aux nombreuses transfusions qu'avait reçues la malade. Il ne s'agit pas d'auto-anticorps responsables de la baisse du nombre de globules blancs, mais d'une immunisation par transfusion contre les globules blancs des nombreux donneurs de sang, que cette malade avait reçus. Il existait donc des groupes de globules blancs, comme il existe les bien connus groupes de globules rouges, dits groupes sanguins. Mais, à la différence des groupes sanguins A, B et 0, les anticorps contre les globules blancs n'existent pas à l'état naturel. Ici, l'immunisation par transfusion ou par grossesse est nécessaire.

L'étape suivante consistait logiquement à définir le ou les groupes de globules blancs. Elle fut longue et laborieuse. Laborieuse à cause de l'extrême complexité de ces groupes et surtout parce qu'étudiée à l'époque à l'aide du sérum d'individus ayant reçu un grand nombre de transfusions (polytransfusés). Par ailleurs, la technique d'agglutination des globules blancs (la leuco-agglutinine) était artisanale et peu fiable. Chercheur au Centre national de transfusion sanguine, Jean Dausset pouvait disposer de donneurs bénévoles parmi le personnel du Centre, qui formaient ainsi un panel sur lequel les sérums de polytransfusés étaient testés systématiquement. Au mur, sur un grand tableau, s'inscrivaient les résultats négatifs, positifs ou douteux obtenus avec chacun des sérums testés sur l'ensemble de ce panel. Hélas, aucun sérum ne donnait de réactions identiques à un autre.
Jean Dausset est alors responsable de laboratoire dans le service d'hématologie du professeur Marchal, à l'hôpital Broussais(1958), où sont accueillis de nombreux malades qui ont besoin d'être transfusés. Il imagine la stratégie suivante. Pourquoi ne pas utiliser le sang d'un seul et même donneur, le malade ne pouvant ainsi s'immuniser que contre les globules blancs d'un seul donneur. Ce qui fut fait et, au bout de quelques semaines, Jean Dausset constate avec satisfaction qu'apparait un anticorps n'agglutinant que 50 % des globules blancs du panel. Donc, 50% de la population française possédait un premier groupe leucocytaire qui sera dénommé MAC, les trois initiales des donneurs du panel qui n'étaient pas agglutinés par ce sérum. Ce fut le premier groupe d’une longue série d’antigènes du système majeur d’histocompatibilité humain, dénommé plus tard HLA.
Dès 1958, dans son article princeps paru dans Acta Hematologica, Jean Dausset soulignait déjà l'importance possible de ces groupes en matière de transplantation.

Les molécules HLA sont des protéines exprimées à la surface de la plupart des cellules et codées par un segment du génome humain localisé sur les bras courts du chromosome 6 au sein du complexe majeur d’histocompatibilité. Ce dernier est constitué par :

Dans le monde, deux autres équipes avaient adopté la technique de leuco-agglutination. L'une en Hollande, dirigée par Jon van Rood, l'autre en Californie, dirigée par Rose Payne. Bientôt, le premier démontre qu'il existe parmi ces groupes une opposition très nette, dite allélique, divisant la population en deux groupes (4a et 4b), la deuxième qu'il existe trois groupes distincts produits probable d'un même gène (LAI, LA2, LA3).
Commence alors une intense collaboration internationale. Dès 1965, des rencontres entre les diverses équipes se tiennent régulièrement, qui se poursuivent encore actuellement. Ce sont des “workshops” ou ateliers, dans lesquels un même matériel biologique (globules blancs ou sérum) est distribué à l'ensemble des équipes participantes. Ce travail collaboratif permet de répondre à une ou plusieurs questions qu'un seul laboratoire isolé n'aurait aucune chance de pouvoir résoudre.

Les workshops “Histocompatibilité” (1964-2002)

D’après Jacques Colombani HLA : fonctions immunitaires et applications médicales. John Libbey Eurotext, Paris, 1998.

Jean Dausset fut le premier à réaliser qu'il s'agissait d'un système génétique complexe analogue au système H2 de la souris, malgré une différence importante. En effet, dans le système H2, les antigènes sont portés sur les globules rouges, ce qui n'est pas le cas chez l'homme. Pour démontrer son hypothèse, Jean Dausset teste 50 sérums sur 50 individus à l'aide de deux techniques : sa leuco-agglutination et le test de lyse des leucocytes, le fameux test de lymphocytotoxicité de Paul Terasaki. L'analyse des résultats permet d'affirmer l'existence d'au moins huit groupes qui devaient appartenir à un système unique, que Jean Dausset dénomme Hu-1, selon la nomenclature proposée par George Snell pour les systèmes analogues au système H2 : “Hu” pour homme et “1” pour le premier système.

Il fallait, de plus, prouver que, comme le système H2, le système Hu-1 déterminait le devenir des greffes. Avec l'immunochirurgien américain Felix Rapaport, il pratique, cette même année 1965, une série de greffes de peau sur des volontaires. Jean Dausset montre qu'il y a corrélation entre la compatibilité du système Hu-1 et la survie des greffes de peau. Ainsi, les groupes leucocytaires étaient en réalité des groupes tissulaires, ouvrant la voie à une nouvelle aventure thérapeutique espérée, voire rêvée depuis des siècles, la transplantation d'organes. D'autres équipes, celle de van Rood et de Ceppellini, arrivent aux mêmes conclusions. Au même moment, les équipes chirurgicales se lancent dans les greffes de reins, aussi bien en France (Kuss, Hamburger) qu'aux États-Unis (Murray, Merrill).

En étudiant les malades greffés de Jean Hamburger, Jean Dausset montre que la survie des greffes de reins est strictement corrélée au nombre d'incompatibilités dans le système Hu-1, entre temps devenu HLA (Human Leucocyte Antigen). Les meilleures survies sont obtenues lorsque le donneur est un frère ou une sœur ayant reçu de chacun de leurs parents le même complexe HLA. La plus mauvaise est observée lorsque le donneur n'a rien en commun dans le système HLA avec le malade. Et, d'une façon spectaculaire, la survie est strictement intermédiaire lorsque le donneur est l'un des parents du malade, lui conférant l'identité dans au moins un des deux complexes HLA. Mais en pratique, bien des malades devaient recevoir des reins d'individus non apparentés. Comment apparier au mieux donneur et receveur ? Pour répondre à cet impératif, Jon van Rood et Jean Dausset créent les premiers organismes d'échange d'organes : Euro-Transplant pour l'un, France-Transplant pour l'autre (1968). Ce fut là l'embryon des échanges qui allaient devenir mondiaux et être appliqués aux autres organes tels que cœur, foie, pancréas, dont on sait les excellents résultats, malgré l'attristante pauvreté des organes, comparée aux listes d'attente des malades.

Dès 1968, Jean Dausset avait eu l'intuition que ces groupes tissulaires pouvaient témoigner de certaines susceptibilités à des maladies et cela malgré l'échec quasi total de cette conception appliquée au système de groupes sanguins ABO. S'appuyant sur l'existence de corrélations entre le système H2 et des leucémies de la souris, il s'acharne, le premier, à en trouver l'équivalent chez l'homme. Cette recherche échoue, alors qu'elle aurait été trouvée par Amiel dans la maladie de Hodgkin. Dès lors, toutes les équipes du monde s'attellent à rechercher de telles associations dans de nombreuses maladies. La récolte est belle, passant par des affections aussi diverses que la spondylarthrite ankylosante, le diabète insulinodépendant ou la narcolepsie.

La description détaillée du système HLA faite à partir de la découverte de Jean Dausset et grâce à un effort collaboratif exceptionnel de nombreux chercheurs a eu des conséquences considérables tant en biologie fondamentale et en thérapeutique que sur le plan philosophique.

Cela va pousser Jean Dausset à créer le Centre d'étude du polymorphisme humain (CEPH), en 1984, avec Daniel Cohen. Mais quels moyens pour créer ce centre ? En 1980, au moment de l'annonce à la télévision du Prix Nobel, Hélène Anavi, ex-femme d’un grand industriel et collectionneuse d’art moderne, reconnaît Jean Dausset et, généreusement, décide de léguer sa fortune à son laboratoire. Sa très belle collection est constituée essentiellement d’œuvres d'art d’artistes de l'après-guerre, parmi lesquels Max Ernst, Balthus, André Masson, Wifredo Lam, Matta, Dubuffet. À sa mort, deux ans après, ses tableaux seront vendus par Sotheby’s lors d’une vente mémorable à Londres, pour un montant extrêmement important.

Le but que Jean Dausset s'est fixé pour le CEPH est de déceler, dans l'ensemble du génome, les gènes de prédisposition jusque-là seulement suspectés, en dehors de ceux compris dans le système HLA. Pour y parvenir, il fallait au préalable établir les cartes génétiques et physiques du génome humain. Jean Dausset, avec son expérience des travaux collaboratifs animés par ses “workshops”, met alors à la disposition de la communauté scientifique les familles qu'il avait recrutées pour étudier la génétique du système HLA. Ray White, qui avait décrit les premiers marqueurs de l'ADN (les RFLP) s'associe généreusement au projet en y ajoutant des familles nombreuses de l'Utah. Une centaine de laboratoires dans le monde a collaboré à ce projet, en ajoutant chacun de nombreux marqueurs. Ce fut le premier matériel biologique international de référence et il l'était encore en l'an 2000. Cela a permis à Daniel Cohen d'établir les premières cartes des marqueurs du génome humain, cartes dites de première génération. .

Enfin, Jean Dausset s'est intéressé à un nouveau développement du système HLA. Avec Edgardo Carosella, il étudie la molécule HLA-G qui, à l'inverse des autres molécules HLA, entraîne la tolérance. C'est en effet à HLA-G que l'on doit la persistance d'un fœtus incompatible dans le ventre de sa mère.

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