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Dominique Meyer

Médecin, hématologiste, née le 5 octobre 1939

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Dominique Meyer a consacré ses travaux à l'étude de l'hémostase, soit l'ensemble des réactions concourant à l'arrêt du saignement et à l'intégrité vasculaire. Elle a plus particulièrement étudié l'une des protéines en jeu, le facteur Willebrand, objet central de ses recherches sur les mécanismes moléculaires assurant l'équilibre entre hémorragie et thrombose.

Attirée très tôt par la recherche, elle a eu le privilège, encore étudiante en médecine, d'être recrutée à 24 ans comme chercheur à l'Institut national d'hygiène (devenu Inserm en 1964) et d'être accueillie dans l'un des laboratoires du Professeur Jean Bernard dirigé par Marie-José Larrieu et consacré à l'hémostase.
Elle a alors choisi d'étudier les maladies génétiques de l'hémostase. Il s'agissait d'éclairer un domaine assez bien connu dans ses aspects cliniques mais presque totalement ignoré des chercheurs. Il lui est rapidement apparu que pour mener ces travaux, elle devait poursuivre une double activité de recherche et de biologie hospitalière, qui a été la clé de son parcours.

La maladie qu’elle a le plus étudiée, la maladie de Willebrand, affection hémorragique particulièrement fréquente, l'a très vite passionnée par sa richesse et son mystère. Richesse de sa diversité biologique et d'une atteinte conjuguée, très originale, de l'hémostase primaire et de la coagulation ; mystère de son origine moléculaire alors incomprise. En effet, il a fallu, avec d'autres équipes étrangères, de nombreux travaux avant de découvrir que cette maladie était liée aux désordres d'un facteur d'hémostase inconnu jusque-là, le Facteur Willebrand. C'est une protéine de structure très particulière formée de sous-unités identiques dont le degré de multimérisation (poids moléculaire pouvant atteindre plusieurs millions de daltons) conditionne étroitement l'activité biologique. Ce facteur conjugue deux fonctions : d'une part, une action sur l'hémostase primaire, par l'attraction des plaquettes sanguines vers les lésions vasculaires afin d'obtenir l'arrêt du saignement après adhésion et agrégation plaquettaires ; d'autre part, une action sur la coagulation, par le transport et la stabilisation du facteur VIII (facteur antihémophilique A).

Si beaucoup de ses travaux ont été possibles, c’est parce qu’elle a été la première à produire et caractériser dès 1980, lors d’un séjour à l’Institut Scripps de la Jolla (Californie), une très grande série d’anticorps monoclonaux dirigés contre plusieurs sites du facteur Willebrand et aujourd’hui utilisés dans le monde entier. Ces anticorps ont contribué à lui permettre la caractérisation moléculaire des domaines correspondant aux différentes fonctions de ce facteur, domaines qui ont pu ensuite être séquencés. Certains autres travaux ont abouti à la production, par génie génétique, de fragments de facteur Willebrand, inhibant par compétition son adhésion à la paroi vasculaire lésée, fragments précieux du point de vue physiologique et susceptibles d’ouvrir une nouvelle voie dans la pharmacologie de la lutte antithrombotique.

Elle a également pu préciser le rôle du facteur Willebrand en tant que médiateur entre paroi vasculaire et plaquettes, médiateur indispensable à l'adhésion de celles-ci au sous-endothélium vasculaire et à leur agrégation. Elle a en particulier établi l'influence capitale des paramètres rhéologiques dans les mécanismes d'adhésion et d'agrégation plaquettaires induits par le facteur Willebrand, qui n'est actif qu'en présence de taux de cisaillement élevés, ce qui est observé dans la microcirculation ou les artères sténosées, une constatation de grande importance physiopathologique.

D'autres de ses travaux avec ses équipes, complétant les précédents, ont montré comment la multimérisation du facteur Willebrand pouvait être rigoureusement contrôlée par l'intermédiaire d'une protéase spécifique, ADAMTS 13, la pathologie révélant que le défaut de multimères de haut poids moléculaire pouvait être source d'hémorragies (maladie de Willebrand) et, à l'inverse, que leur excès pouvait être source de thromboses (microangiopathies thrombotiques). On conçoit donc que le facteur Willebrand et sa protéase constituent un couple crucial pour le maintien de l'équilibre entre deux risques inverses, l'hémorragie et la thrombose.

Grâce à un réseau national qu’elle a créé sous l’égide de l’Inserm, elle a étudié la plus grande série mondiale de patients atteints de maladie de Willebrand. Ce réseau lui a permis d'identifier de très nombreuses mutations originales et en particulier de décrire un nouveau type de variant de maladie de Willebrand, le type 2N, ainsi qu'un étonnant sosie de cette maladie, la "pseudo-maladie de Willebrand", liée en réalité à une atteinte plaquettaire. Après mutagenèse dirigée et expression de ces mutants dans différentes cellules eucaryotes en culture, elle a pu développer avec ses collaborateurs l’étude des rapports entre anomalie de structure et anomalie de fonction du facteur Willebrand.

Plus récemment, des études de modélisation moléculaire ont permis de localiser des groupes de mutations dans la structure tri-dimensionnelle du facteur Willebrand, et de mieux comprendre leurs répercussions sur les anomalies fonctionnelles ainsi que les différences de structure interespèces.

Les hasards de la pathologie l'ont par ailleurs conduite à étudier, avec ses collaborateurs, d'autres dysfonctionnements concernant l'hémostase (microangiopathies thrombotiques, syndrome de Scott, thrombopénies induites par l’héparine). Chaque fois elle a eu la chance de pouvoir contribuer à préciser les caractéristiques du facteur qui donnait la clé : la protéase spécifique du facteur Willebrand (ADAMTS 13) pour les micro-angiopathies thrombotiques, les phospholipides membranaires pour le syndrome de Scott, le facteur plaquettaire 4 pour les thrombopénies induites par l'héparine.

En résumé, ses travaux ont été centrés sur la compréhension du subtil équilibre entre hémorragie et thrombose, équilibre fragile ainsi qu'en témoigne la fréquence des pathologies correspondantes, les obstructions vasculaires représentant en particulier un problème médical majeur. Sa démarche a donc été de prendre ces désordres comme points de départ d'études fondamentales. Il lui fallait alors trouver une maladie susceptible d'illustrer la complexité de l'hémostase ; elle a choisi la maladie de Willebrand, dont l'origine biologique était inconnue au début de ses recherches. Par une série de travaux, elle a progressivement éclairé la structure et la fonction de la protéine responsable, le facteur Willebrand. Des travaux qui ont été en permanence enrichis, notamment par des études rhéologiques et par la découverte de nouvelles mutations génétiques, mutations qui peuvent dissiper certaines obscurités mais en faire parfois naître d'autres. Ces progrès dans la connaissance du facteur Willebrand ont été récemment marqués à la fois par l'analyse tri-dimensionnelle de certains de ses domaines structuraux et l'obtention de souris transgéniques Willebrand ; ces moyens d'étude vont certainement dominer les travaux des prochaines années sur cette protéine.

Outre son parcours scientifique exemplaire, Dominique Meyer a assumé de nombreuses fonctions nationales et internationales concernant le monde de la recherche et son lien avec la société.

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