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Christine Petit

Médecin chercheuse en génétique de l'audition, née le 4 février 1948

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Chercheuse à l’Institut Pasteur, au début des années 1970, Christine Petit travaille dans le domaine de la génétique bactérienne dans le laboratoire de François Jacob, puis de l’immunologie, et enfin de la génétique de la différenciation cellulaire.

Après sa thèse de sciences et ses deux années post-doctorales, elle s’engage dans les années 1985-1990 avec Jean Weissenbach dans le décryptage des bases moléculaires des inversions de sexe chez l’homme. Elle montre que des séquences des chromosomes X et Y, dont l’homologie a été maintenue au cours de l’évolution, sont le substrat moléculaire des recombinaisons anormales à l’origine de ces inversions de sexe. Conduite ainsi à établir la carte physique de l’extrémité du bras court des chromosomes sexuels chez l’homme, elle découvre en 1991, dans cette région du chromosome X, un gène impliqué dans le syndrome de Kallmann de Morsier. C’est le premier gène responsable de maladie identifié en France par la démarche dite “de génétique inverse”. Ce syndrome associe une anosmie et un hypogonadisme (trouble de l’appareil reproducteur). Il excite sa curiosité parce qu’il paraît associer la migration des neurones synthétisant la GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), depuis la cavité nasale vers la région hypothalamique, à l’établissement des connexions synaptiques entre les neurones olfactifs et ceux du bulbe olfactif. Ainsi, peut-on penser que les neurones à GnRH empruntent, durant leur migration embryonnaire vers le cerveau, le pont de fibres formé par les axones des neurones olfactifs. Ce sujet, poursuivi par son collègue Jean-Pierre Hardelin, connaît aujourd’hui un développement important à l’Institut Cochin, avec l’identification de trois autres gènes responsables de ce syndrome par l’équipe de Catherine Dodé.

Au début des années 1990, Christine Petit, directrice de laboratoire à l’Institut Pasteur, et ses collaborateurs entreprennent l’étude des surdités héréditaires humaines, un domaine jusque-là inexploré. Pour Christine Petit, l’identification de ces gènes devait permettre d’accéder aux mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent le développement et le fonctionnement de la cochlée, organe sensoriel de l'audition. Les lacunes de la connaissance dans le domaine de la physiologie moléculaire de l’audition étaient à mettre sur le compte du tout petit nombre de cellules qu’abrite la cochlée. Ainsi, les authentiques cellules sensorielles, cellules ciliées internes (CCI), ne sont que 3 000 à 4 000 chez l’homme. De ce fait, leur caractérisation à l’échelle moléculaire ne peut se faire par les approches de biochimie et de biologie moléculaire classiques. En revanche, l’approche génétique, dont l’efficacité n’est contrainte ni par le nombre des molécules, ni par celui des cellules impliquées dans une fonction donnée, paraissait particulièrement prometteuse. Encore fallait-il déterminer les conditions de sa mise en œuvre. L’identification des gènes responsables de surdité chez l’homme se heurtait aux difficultés particulières de l’analyse génétique en rapport avec la fréquence des unions entre personnes malentendantes dans les pays développés. C’est en étudiant des familles malentendantes consanguines vivant dans des isolats géographiques en Tunisie et au Liban, que Christine Petit et ses collaborateurs ont réussi à contourner les difficultés de l’analyse génétique, et à localiser sur les chromosomes humains les deux premiers gènes responsables de surdité isolée récessive chez l’enfant. Suivra une série de découvertes des gènes eux-mêmes, une vingtaine au total. Trois d’entre eux sont à l’origine du syndrome de Usher de type I (USH1), un syndrome qui associe une surdité neurosensorielle profonde à une rétinopathie pigmentaire évoluant vers la cécité. Trois autres sont impliqués dans le syndrome branchio-oto-rénal. Enfin, on peut citer les gènes défectueux dans huit formes de surdité isolée de transmission récessive (DFNB), ainsi que dans quatre formes de surdité isolée de transmission dominante (DFNA), et la contribution à l'identification de plusieurs autres. En découvrant que l’un de ces gènes, celui qui code la connexine-26, est responsable de près de la moitié des cas de surdité sévère ou profonde du jeune enfant sur le territoire français, Christine Petit, avec ses collaborateurs de l'hôpital d’enfants Armand-Trousseau et tout particulièrement Françoise Denoyelle, ont pu montrer que les cas sporadiques de surdité sévère ou profonde sont pour l’essentiel héréditaires, et non dus, comme on le pensait jusque-là, à des infections prénatales ou périnatales passées inaperçues. En 1995, Sandrine Marlin, alors membre de son laboratoire, met en place, à l’hôpital Pasteur, une consultation de conseil génétique destinée aux familles comportant des individus malentendants. Cette consultation sera transférée à l'hôpital Armand-Trousseau en 1997.

Très vite, l’équipe de Christine Petit s’engage dans l’étude des fonctions des protéines codées par ces gènes. Elle montre qu’elles interviennent dans :

Les recherches de Christine Petit et de ses collaborateurs ont notamment porté sur les mécanismes de la croissance de la touffe ciliaire, de sa cohésion, de son orientation et de son activité mécano-transductrice. Ces recherches ont permis de découvrir l’existence de liens fibreux qui solidarisent les stéréocils, microvillosités rigides qui composent la touffe ciliaire, dans les toutes premières étapes de sa croissance. Elles ont conduit à attribuer à ces liens un rôle essentiel dans l’orientation et la cohésion de la touffe ciliaire en formation, ainsi que dans le contrôle de la croissance des stéréocils, puis ultérieurement dans la transduction mécano-électrique elle-même. Enfin, ces chercheurs ont trouvé la fonction d’une troisième série de liens fibreux interstéréociliaires, qui jouent un rôle essentiel dans la cohésion des stéréocils des cellules ciliées externes, une catégorie de cellules sensorielles cochléaires dont le rôle est d’amplifier la stimulation sonore. Ces résultats ont permis de découvrir l’origine des oto-émissions acoustiques, sons émis et composés par la cochlée en réponse à des sons incidents, et dont la mise en évidence fait partie de l’exploration clinique de toute surdité. Ces conclusions ont été obtenues par la génération et l’étude de modèles murins des formes correspondantes de surdité humaine.

Pour tenter de comprendre le rôle de la connexine-26, la protéine qui est défectueuse dans la forme de surdité de l’enfant la plus fréquente, DFNB1, un modèle animal de cette forme de surdité a été développé. Une inactivation conditionnelle du gène correspondant chez la souris a permis de conclure au rôle essentiel de cette protéine dans la survie des cellules sensorielles.

Christine Petit et ses collaborateurs se sont aussi intéressés à une autre protéine, la connexine-30, dont ils ont également montré le lien avec l’établissement du potentiel électrique en jeu dans la transmission du message nerveux auditif.

Pour ce qui concerne la synapse, c’est le rôle essentiel de l'otoferline, protéine impliquée dans une forme de surdité de transmission récessive, DFNB9, qui a été découvert. Cette forme de surdité est classée comme une neuropathie auditive, seule catégorie que l’on sache individualiser au plan clinique parmi les surdités neurosensorielles. Il était communément admis que dans les neuropathies auditives, la lésion se situe au-delà des cellules sensorielles, c’est-à-dire sur les voies neuronales auditives. En identifiant le site lésionnel de la surdité DFNB9 dans les cellules sensorielles de la cochlée, on pouvait prédire l’efficacité de l’implantation cochléaire, dont le succès nécessite la préservation des voies auditives. De fait, le diagnostic moléculaire de cette forme de surdité a été développé, conduisant à l’implantation de jeunes patients avec des résultats satisfaisants. Enfin, Christine Petit et ses collaborateurs ont récemment identifié le premier gène responsable d’une authentique neuropathie auditive isolée. Ce gène code la pejvakine, une protéine présente dans les voies auditives centrales.

 Ainsi, l’approche génétique de la physiologie moléculaire de la cochlée s’est révélée particulièrement fructueuse. Le démembrement du vaste ensemble d’atteintes - plus de cent formes génétiques - que recouvre le terme de surdité neurosensorielle est devenu possible. Chaque forme de surdité héréditaire, identifiée par le gène en cause, reçoit progressivement une description clinique incluant les critères de diagnostic et le pronostic. Aujourd’hui, beaucoup d’autres groupes à travers le monde participent à cette dynamique scientifique.

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