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Bernard Swynghedauw

Médecin, biologiste et généticien spécialisé en cardiologie, Né le 5 septembre 1935

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La physiopathologie de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque a été l’objet principal des travaux de Bernard Swynghedauw et de ses collaborateurs. Leurs principales contributions ont porté sur trois axes de recherche : surcharge mécanique et reprogrammation génétique du myocarde, surcharge mécanique et synthèse protéique, aldostérone et myocarde.

Surcharge mécanique et reprogrammation génétique du myocarde

La seule réponse connue du myocarde aux surcharges d’origine mécanique (dues à l’hypertension artérielle ou à un infarctus) était jusqu’ici l’hypertrophie. Celle-ci adapte le cœur aux nouvelles conditions de charge, à la fois en multipliant le nombre d’unités contractiles et en normalisant la tension pariétale. La mise en évidence de changements qualitatifs dans l’expression génétique du myocarde a constitué une grande première, puisqu’elle a permis d’expliquer, en termes moléculaires, le processus par lequel ce muscle adapte son économie (dans le langage thermodynamique) aux nouvelles conditions de charge. Et la surcharge mécanique ralentit immédiatement la vitesse instantanée de contraction et diminue l’économie du système, situation intolérable en physiologie. Un processus adaptatif se met alors en route, qui se traduit, au niveau myocardique (mais il y a bien entendu d’autres niveaux), l’hypertrophie et un ralentissement de la vitesse maximale de raccourcissement du muscle pour une charge nulle. La vitesse maximale varie selon le type de muscle et selon l’espèce animale. Grossièrement, elle est d’autant plus rapide que le muscle est plus lent et il a été démontré que le substrat moléculaire de ces variations est, pour les muscles d’origine squelettique, l’activité spécifique ATPasique de la myosine. La myosine est polymorphique et, en fait, ces variations correspondent à des différences dans la composition de chacun des muscles en isoformes de la myosine. Il a également été démontré que plus la vitesse maximale est faible, meilleure est l’économie. Cela a constitué hypothèse de départ de Bernard Swynghedauw et de ses collaborateurs.

Une contribution majeure a consisté à mettre en évidence le mécanisme moléculaire de ce processus d’adaptation et, logiquement, eu égard aux données phylogéniques, la première molécule ciblée a été la myosine. Bernard Swynghedauw et ses collaborateurs ont démontré, en utilisant comme modèle expérimental le ventricule de rat soumis à différents types de surcharge mécanique (sténose, insuffisance aortique…) qu’il y avait un changement d’expression des isogènes codant pour les isoformes de la chaîne lourde de la myosine. L’isoforme β, dont l’activité ATPasique est basse, devient ainsi prédominante et la forme α, dont l’activité ATPasique est élevée, est réprimée. Il y a corrélation linéaire entre ce changement d’expression et la vitesse maximale.
En mettant en évidence l’isomyosine lente β dans les surcharges mécaniques, ils ont ont émis l’hypothèse qu’il s’agissait là d’une reprogrammation génétique avec réactivation du programme fœtal, parce que, chez le rat, l’isomyosine lente fait partie du programme fœtal. Cette hypothèse a été confirmée par la découverte, dans le même modèle, de plusieurs autres changements de type fœtal, significatifs sur le plan fonctionnel. Le changement existe dans tous les modèles étudiés chez le petit rongeur. L’application clinique, en revanche, a posé un problème. Le changement des isomyosines n’existe pas dans les ventricules des gros mammifères dont la vitesse maximale est lente et dont la myosine est entièrement sous forme β, et il n’existe pas dans le ventricule humain. En revanche, il existe dans les oreillettes, en particulier, dans les oreillettes des dysfonctionnements diastoliques. Les déterminants moléculaires de la vitesse maximale varient selon le type de muscle et l’espèce animale et, sur un plan moléculaire, la vitesse de contraction dépend de deux groupes de paramètres, les protéines contractiles et les protéines membranaires (externes ou internes) contrôlant la transition calcium : les premiers sont déterminants chez le rat, les seconds chez l’homme ou le cobaye. L’étude de ces déterminants membranaires a constitué tout un pan de l’activité de Bernard Swynghedauw et de ses collaborateurs et a permis d’identifier, parmi les constituants moléculaires de la transition calcique, ceux qui sont responsables de son ralentissement, la calcium ATPase et le récepteur à la ryanodine du réticulum sarcoplasmique, et le Na+/Ca2+ échangeur dont la densité est réduite.

Surcharge mécanique et synthèse protéique

Bernard Swynghedauw et ses collaborateurs ont été parmi les premiers à étudier la synthèse protéique au décours d’une surcharge mécanique. Avec des marqueurs appropriés, la part de la lyse et de la synthèse (les deux sont activées, inégalement bien entendu) des protéines et celle de la synthèse des ARN ribosomaux peuvent être analysées. Ce type d’approche est lourd et finalement peu productif. Le hasard d’une rencontre avec Dominique Stéhelin (directeur de l’unité de recherche Inserm “Oncologie moléculaire” de 1979 à 1991, à l’Institut Pasteur de Lille), qui, le premier, a donné à Bernard Swynghedauw l’idée d’étudier l’expression des oncogènes dans ces mêmes modèles et de démontrer, sur le cœur et l’aorte isolés, une activation de ces gènes au tout début d’une surcharge mécanique. Ce type de travail a été poursuivi dans l’étude des re-sténoses après angioplastie, pour mettre en évidence le rôle déterminant du système angiotensine.

Aldostérone et myocarde

L’aldostérone n’a pas seulement des effets rénaux. Bernard Swynghedauw et son équipe ont démontré, en même temps que deux autres groupes que l’aldostérone induisait, après une à deux semaines, une fibrose myocardique et que ce processus était bloqué par la spironolactone et l’éplérénone. Cet effet de l’aldostérone est maintenant solidement établi et admis. La régulation est pré-translationnelle, sans modifications des collagénases. Mais surtout, ils ont pu démontrer qu’il y avait production myocardique régulée d’aldostérone, la découverte de ce système local extra-surrénalien ayant constitué une grande première. Le système est activé par le système angiotensine local et circulant, il est activé après infarctus, et ce mécanisme joue un rôle déterminant dans la genèse de la fibrose des zones non atteintes, l’aldostérone induisant l’expression de récepteurs à l’angiotensine.
Le remodelage cardiaque est un sujet majeur en cardiologie. Il inclut des changements phénotypiques reflétant le processus adaptatif et la réexpression du programme fœtal ; mais ce phénotype relativement simple est compliqué par les effets trophiques propres de l’ischémie, du vieillissement et de la réaction neuro-hormonale. Le remodelage est en partie réversible grâce aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion, combinés aux β-bloquants et à la spironolactone. La pharmacologie de ce syndrome est donc une priorité pour tous les grands laboratoires pharmaceutiques.

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