toggle
ICON
Haut de page
Taille du texte
Ajouter au favoris
Imprimer
Envoyer à un ami
Partager

Alain Tedgui

Biologiste, spécialisé dans les maladies cardiovasculaires, Né le 4 juin 1953

Présentation Biographie Entretiens et documents Publications et ouvrages Pour en savoir plus

Dans le champ de la biologie de la paroi vasculaire, Alain Tedgui étudie les effets des facteurs hémodynamiques et immuno-inflammatoires sur la paroi vasculaire.

Perméabilité vasculaire et athérosclérose

Il se concentre, dans un premier temps sur l’étude des mécanismes à l’origine des dépôts lipidiques observés dans l’intima, au stade le plus précoce de l’athérosclérose. Si l’on considère l’artère dans son ensemble, l’accumulation lipidique sous-endothéliale résulte d’un déséquilibre entre l’influx des lipoprotéines de faible densité plasmatiques dans la paroi à travers l’endothélium et leur transfert à travers la média vers le réseau lymphatique adventitiel. Son travail repose sur l’hypothèse que la média des grosses artères oppose une résistance importante au passage des macromolécules, de telle sorte que, dans certaines conditions, les lipoprotéines de faible densité plasmatiques s’accumulent dans l’intima. C’est pourquoi, avec ses collaborateurs, il a développé un modèle d’artères isolées, perfusées et maintenues sous pression, permettant d’étudier la perméabilité à ces lipoprotéines et aux macromolécules en général, à la fois de l’endothélium et de la media. Ils ont pu mettre en évidence l’accumulation préférentielle des lipoprotéines de faible densité, par rapport à l’albumine, dans les couches juxta-luminales de la paroi artérielle, dès lors que la pression intra-luminale est augmentée.

Cet effet s’explique par la faible porosité de la media qui laisse filtrer les macromolécules de petite taille (albumine), mais retient dans les couches internes les plus grosses, telles que les lipoprotéines de faible densité. Ces résultats permettent d’envisager un des mécanismes par lesquels l’hypertension artérielle favorise l’athérogenèse.

Remodelage vasculaire

La paroi artérielle s’adapte en permanence à son environnement hémodynamique, à l’origine de ce qu’il est convenu d’appeler le “remodelage vasculaire”. L’intégration du rôle des facteurs mécaniques dans le remodelage vasculaire permet de mieux aborder, d’un point de vue pathogénique et thérapeutique, de nombreuses pathologies cardiovasculaires (hypertension artérielle, athérosclérose, anévrisme). Pour étudier ces mécanismes, Alain Tedgui et son groupe recourent à des approches expérimentales, associant les études in vivo sur animal entier et in vitro en culture organotypique. Ils ont ainsi montré que l’adaptation vasculaire à l’augmentation chronique du débit sanguin, dont l’objectif est de maintenir constante la contrainte de cisaillement à la paroi, fait jouer un rôle majeur au monoxyde d’azote (NO) d’origine endothéliale.

Par ailleurs, pour explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le remodelage vasculaire, ils ont développé un modèle original de culture organotypique de vaisseaux perfusés et maintenus sous pression pendant des durées pouvant aller jusqu’à huit jours. L’élévation de la pression transmurale stimule au bout de trois jours la synthèse protéique, sans induire de prolifération cellulaire. Ce modèle a également permis de mettre en évidence les interactions entre facteurs mécaniques et humoraux. Ils ont ainsi démontré que :

Inflammation, immunité et athérosclérose

L’athérosclérose est associée à un processus d’inflammation chronique localisé dans l’intima des grosses artères. Pour mieux appréhender le rôle de l’inflammation dans la pathologie vasculaire, Ils ont développé depuis plusieurs années un axe de recherche concernant les interactions entre les monocytes-macrophages, les cytokines et la paroi artérielle. Les cytokines sécrétées par les phagocytes mononuclés ou par les cellules vasculaires elles-mêmes participent à des réseaux autocrines et/ou paracrines de régulation de la vasomotricité. L’interaction des macrophages activés et de leurs produits de sécrétion avec la paroi se traduit par une altération de la réactivité vasculaire que l’on peut rapporter à la défaillance vasculaire périphérique observée au cours du choc septique et expliquer par l’induction de la NO synthase dans les cellules musculaires lisses.

Dans la plaque d’athérosclérose, ils ont formulé l’hypothèse que la balance des cytokines pro et anti-inflammatoires, en particulier l’interleukine-10 (IL-10), pourrait être déterminante dans le développement et la stabilité de la plaque d’athérome. Ils montrent, en effet, que l’IL-10 est exprimée en quantité variable dans un grand nombre de plaques d’athérome humaines avancées et que son expression est inversement corrélée à l’apoptose et à l’expression de la NO synthase inductible.

L’importance des lymphocytes T CD4+ de type Th1, qui libèrent de l’IFNγ et du TNFε dans l’entretien et l’aggravation de la réponse inflammatoire au cours de l’athérosclérose a été solidement établie par plusieurs groupes à la fin des années 90. En s’appuyant sur la découverte que l’IL-10 et le TGFß sont les médiateurs principaux de la fonction immunosuppressive d’une sous-population de lymphocytes T, les cellules T régulatrices CD4+CD25+, ils ont entrepris d’en étudier le rôle dans l’athérosclérose. Les cellules T régulatrices peuvent reconnaître une cible spécifique dans l'organisme et la protéger des attaques du système immunitaire en produisant à son contact des signaux inhibiteurs, dont l’IL-10 et le TGFß. Elles préviennent ainsi les maladies auto-immunes. Dans un premier temps, ils démontrent que le transfert in vivo de cellules T régulatrices chez des souris ApoE-/- diminue significativement l’athérosclérose. Par la suite, ils rapportent pour la première fois que les lymphocytes T régulateurs naturels CD4+CD25+ exercent en permanence un effet protecteur contre l’athérosclérose, ce qui suggère que l’athérosclérose pourrait résulter d’un déséquilibre entre immunité adaptative «régulatrice» et immunité «pathogène ». En s’appuyant sur ces résultats, ils développent une méthode originale pour stimuler une réponse immune régulatrice endogène dirigée contre des épitopes de lipoprotéines LDL présents dans la plaque d’athérosclérose, qui permet de réduire significativement la taille des lésions athéromateuses chez la souris.

Apoptose et athérosclérose

Alain Tedgui mène également des recherches sur le rôle de l’apoptose (mort cellulaire) dans les pathologies cardiovasculaires, dont l’athérosclérose. L’hypothèse est que l’issue du remodelage cardiovasculaire (rupture de la plaque d’athérome) dépend de l’équilibre entre prolifération et apoptose. Avec ses collaborateurs, il met en évidence, dans la plaque d’athérosclérose humaine, l’expression de la caspase-3, cystéine-protéase effectrice de l’apoptose colocalisée avec les cellules en apoptose de la plaque, macrophages et cellules musculaires lisses, laissant entrevoir des possibilités d’intervention thérapeutique à l’aide d’inhibiteurs ou d’activateurs de cette enzyme.

Les manifestations cliniques aiguës de la maladie athéromateuse sont dues à une rupture (ou une érosion) de la plaque d’athérome, suivie d’une thrombose plus ou moins importante. Cependant, un pourcentage non négligeable de ruptures ou d’érosions de plaques d’athérome se produit sans aucune manifestation clinique. Il pense que l’importance, la rapidité d’installation et l’étendue de la thrombose après une rupture de plaque conditionnent l’issue clinique. Ils montrent que l’apoptose peut jouer un rôle décisif dans l’athéro-thrombose en tant que catalyseur de la réaction thrombogène, en augmentant l’activité pro-coagulante du facteur tissulaire exprimé dans la plaque. Il existe une association directe entre l’expression du facteur tissulaire et la survenue d’apoptose dans des plaques d’athérome carotidiennes. L’expression extracellulaire importante du facteur tissulaire dans les zones apoptotiques suggère que celui-ci est libéré pendant la mort cellulaire. Les microparticules générées au cours de l’apoptose dans le noyau lipidique de la plaque sont responsables de la quasi-totalité de son activité pro-coagulante.

Voir Modifier Créer ici
Facebook Twitter Google+ Linkedin Viadeo Delicious StumbleUpon Evernote Scoop it Netvibes