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Hôpital Necker-Enfants malades

Paris

Hôpital Necker – Enfants malades (Paris) © Photothèque numérique DSPC / AP-HP

Hôpital Necker – Enfants malades (Paris)

Necker-Enfants malades est le premier hôpital pédiatrique créé au monde. Sous l’influence de grands pédiatres visionnaires, au premier rang desquels Robert Debré, puis Pierre Royer, cet hôpital s’est imposé comme une référence internationale pour la recherche sur les maladies de l’enfant.

A l’origine, un hospice situé à l'emplacement d’un ancien couvent de Bénédictines est fondé en 1778 par Madame Necker, épouse du directeur général des finances de Louis XVI. Il compte une centaine de places et possède une particularité unique : c'est le premier hôpital parisien où les malades ont chacun un lit. Le nom de sa première directrice lui est finalement attribué en 1802. L’hôpital Necker est consacré à la médecine et à la chirurgie de l’adulte. Au XIXème siècle, René Laennec y invente le stéthoscope et vulgarise les règles de l’auscultation. Guyon crée le centre d’enseignement de l’urologie. En 1952, Jean Hamburger y réalise la première greffe du rein.

A proximité de cet ensemble, un autre lieu de soins était présent depuis de nombreuses années : la Maison royale de l'Enfant-Jésus, qui abrite à la fois un hôpital et un lieu réservé à l'éducation de paroissiennes de Saint-Sulpice. En 1794, l’établissement change de vocation et de nom pour devenir la Maison nationale des orphelins (puis Maison nationale des orphelines, l’année suivante).

Mais l’établissement change encore de nom, pour devenir l’hôpital des Enfants malades créé en 1802 sur l’emplacement de l’orphelinat-hôpital de l’Enfant Jésus. Il est le premier établissement pédiatrique existant dans le monde, comportant 250 lits exclusivement réservés aux enfants de moins de 15 ans. Robert Debré y contribue à l’essor et à la reconnaissance des différentes spécialités pédiatriques.

En 1926, l'Assistance publique, contrainte d'appliquer un sévère programme d'économies, profite de la proximité des deux structures de la rue de Sèvres pour les fusionner au sein d’une nouvelle entité qui prend alors le nom d’hôpital Necker – Enfants malades.

L’hôpital Necker-Enfants Malades est l’un des plus grands centres de transplantation. Le plateau technique y est particulièrement développé et performant. Le SAMU de Paris a son siège dans l’hôpital.

Le passé prestigieux de Necker-Enfants Malades lui a conféré une grande notoriété nationale et internationale, dans des domaines de soins et de recherche de pointe. Aujourd’hui encore, il occupe, par la valeur de ses équipes, une place tout à fait particulière. En association avec la faculté de médecine qui jouxte l’hôpital, l’Inserm et le CNRS, il constitue le plus important centre français de recherche biomédicale en milieu hospitalier universitaire.

Quelques contributions de l'Inserm sur le site

Au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, c'est grâce au professeur Robert Debré, avec l’aide des médecins pédiatres du site, que l'hôpital Necker-Enfants malades devient le creuset de la recherche biologique et de la génétique médicale. Robert Debré y installe notamment les premières unités Inserm (Georges Schapira pour la recherche en pathologie moléculaire, qui déménagera ensuite à l’hôpital Cochin où il fondera son école ; Maurice Lamy pour la recherche en génétique médicale).

A partir de 1964, date de la création de l’Inserm, issu de la transformation de l’INH, de nouveaux laboratoires Inserm verront le jour créés et dirigés par des personnalités scientifiques de haut rang qui feront la renommée du site. Philippe Meyer sera directeur de la première unité Inserm sur le site, l’unité 7 “Pharmacologie des régulations cardiovasculaires”.  

Néphrologie, endocrinologie et métabolisme

Grande personnalité scientifique et hospitalière, Pierre Royer, élève de Robert Debré et directeur de l’unité de recherche Inserm 30 “Maladies du métabolisme chez l’enfant” de 1962 à 1984, est le créateur de la première véritable école de néphrologie pédiatrique, au sein de laquelle se sont formés les pédiatres français et européens. Son œuvre scientifique portera sur le métabolisme de l’eau et des minéraux et ses régulations au niveau du squelette, des glandes endocrines et, surtout, du rein. L’intégration de Ginette Raimbault, médecin psychiatre, dans son équipe, en 1964, sera une grande innovation : en effet, celle-ci centrera ses recherches sur les problèmes psychologiques qui apparaissent chez l’enfant atteint de maladies chroniques, à pronostic fatal. Elle bénéficiera, sur le terrain, de l’expérience des pédiatres néphrologues, endocrinologues et gastroentérologues de l’hôpital Necker-Enfants malades.

Raphaël Rappaport succède à Pierre Royer à la direction de l’unité 30, dont l’intitulé devient “Biologie et pathologie de la croissance et du développement” de 1985 à 1995. Ses sujets de recherche sont : l’insuline et l’IGF1 (Insulin-like growth factor 1), hormone peptidique ayant une structure chimique semblable à celle de l'insuline et sécrétée par le foie ; le diabète insulino-dépendant ; la régulation du métabolisme des peptides pancréatiques ; la biologie du cartilage ; la physiopathologie de la croissance et de la puberté.

Jean Hamburger, pionnier de la recherche en néphrologie, crée l’unité de recherche 25 de néphrologie en 1962. Son œuvre médicale et scientifique s'est développée dans trois domaines qu'il a lui-même contribué à créer : la réanimation médicale, la néphrologie et la transplantation d'organes dans le champ de la pédiatrie. Il réalise le premier rein artificiel français et les premières greffes de rein réussies.

Son élève, Jean-François Bach lui succède en 1983, l’intitulé de l’unité devenant “Maladies auto-immunes : génétique, mécanismes, traitements” en 1990, unité qu’il dirige jusqu’en 2003. Il s’est illustré par la découverte de la thymuline, une hormone produite par le thymus, et a mis en évidence son activité thérapeutique chez l’homme, notamment dans des déficits immunitaires et dans la polyarthrite rhumatoïde ; il fut le premier à montrer le rôle des cellules T régulatrices dans le contrôle de la reconnaissance du soi (l’auto-immunité) ; il a également ouvert la voie à un nouveau traitement du diabète insulinodépendant. 

Jean-Louis Funck-Brentano, directeur de l’unité 90 “Application des radioéléments à l’étude des maladies métaboliques” de 1969 à 1984, appartient à cette jeune génération de l'après-guerre qui, sous l'égide de quelques grands maîtres, a associé les carrières de médecin et de chercheur. Il mène ses recherches sur la physiologie rénale et les mécanismes de ses dysfonctionnements. Les radio-isotopes qu’il introduit dans le laboratoire vont lui permettre de réaliser les mesures fines de la fonction rénale. Enfin, sa passion profonde pour la technologie, l’a conduit à devenir l'un des pionniers du rein artificiel.

Tilman Drueke lui succède de 1985 à 1998, l’intitulé de l’unité devenant “Physiopathologie rénale : prévention et traitement de l’insuffisance rénale”. Il étudie les aspects cliniques, épidémiologiques et génétiques des néphropathies héréditaires. Il étudie également, pour ce qui concerne les insuffisances rénales : les troubles du métabolisme phosphocalcique, le transport intestinal du calcium, la vitamine D, et l’hypertension artérielle.

Les travaux de recherche de Renée Habib, directrice de l’unité de recherche 192 de néphrologie pédiatrique de 1979 à 1990 ont concerné la pathologie des maladies rénales acquises et héréditaires chez l’enfant, mais également chez l’adulte. Elle s’est notamment illustrée par l’établissement d’une classification des néphropathies glomérulaires fondée sur une nosologie morphologique, qui a été adoptée par l’ensemble des néphrologues et des néphro-pathologistes.

Michel Broyer lui succède de 1991 à 1994, l’intitulé de l’unité devenant “Physiopathologie et génétique des néphropathies de l'enfant”. Il a conduits de nombreux travaux dans le domaine des greffes rénales, en étudiant notamment les facteurs de risque de cette greffe chez l'enfant. Il a ainsi confirmé l’intérêt de la compatibilité HLA, ainsi que celui du recours au sérum anti-lymphocyte dans les crises de rejet de l'enfant. Mais, surtout, Michel Broyer et ses collaborateurs réalisent la seule étude prospective contrôlée chez l'enfant du traitement par la ciclosporine comparé au traitement immuno-suppresseur conventionnel, conduisant ainsi à adopter la ciclosporine sur des bases rationnelles.

Le sujet de recherche de Nathalie Josso, directrice de l’unité 293 “Endocrinologie du développement” de 1986 à 1998, est l’hormone antimüllérienne, une substance qui est produite dans les follicules de l’ovaire. Elle en étudie les effets biologiques et les applications cliniques.

Takis Anagnostopoulos dirige l’unité 323 “Physiologie et biophysique des systèmes de transport” de 1989 à 1997. Ses travaux portent sur le néphron (unité fonctionnelle des reins, qui filtre le sang et le débarrasse de ses toxines et de ses déchets), dont il étudie les mécanismes de transport ionique et l’électrophysiologie moléculaire.

 

Marie-Claire Gubler entame sa carrière chez Pierre Royer et Renée Habib, avant d’assurer la direction de l’unité Inserm 423 “Rein en développement et néphropathies héréditaires” de 1995 à 2003. Elle étudie le développement fœtal et post-natal du rein normal et les pathologies de cet organe. Elle montre le rôle majeur joué par le système rénine-angiotensine dans le développement de maladies acquises ou génétiques du rein fœtal et, notamment, l’existence de mutations de gènes de ce système dans la dysgénésie tubulaire rénale, maladie rénale touchant principalement le fœtus.

Corinne Antignac dirige l’unité 574 “Néphropathies héréditaires et rein en développement” de 2003 à 2006, devenue unité 983 depuis 2010. Les travaux du laboratoire portent sur la cystinose, les syndromes néphrotiques héréditaires et sur la physiopathologie de la néphronophtise (appelée également maladie kystique de la médullaire), maladie qui touche le parenchyme rénal, c'est-à-dire la partie active du rein, survenant essentiellement chez l'adolescent ou l'adulte jeune et se caractérisant par une diminution de l'élasticité, autrement dit par une sclérose des tubules rénaux, entraînant l'apparition d'une insuffisance de la filtration rénale (insuffisance rénale).

Gérard Friedlander, commence sa carrière dans l’unité de recherche de Claude Amiel à l’hôpital Bichat - Claude-Bernard à Paris et lui succède à son décès à la direction de l’unité 426 “Transports épithéliaux : bases structurales, modulations, modèles pathologiques” de 1995 à 2005 au sein du même hôpital. Il rejoint l’hôpital Necker- Enfants malades en 2006 pour y diriger l’unité 811 “Homéostasie du phosphate”. Ses travaux ont d’abord porté sur l’étude expérimentale de l’homéostasie du phosphate, avant de s’orienter vers l’étude des mécanismes moléculaires qui sous-tendent les syndromes de fuite rénale de phosphate responsables de lithiases et de déminéralisation osseuse et la progression de la maladie rénale chronique, maladie fréquente, mais longtemps silencieuse.

Introduction d’une approche sociologique et psychanalytique de l’enfant malade

L’importance et le caractère novateur des travaux de Ginette Raimbault, menés notamment chez Pierre Royer (cf plus haut), amènent l’Inserm à créer, en 1976, l’unité de recherche 158 “Systèmes relationnels autour de l’enfant malade”, puis “Psychanalyse et sociologie en santé publique” qu’elle va diriger jusqu’en 1986.

Patrice Pinell lui succède de 1987 à 1999, l’intitulé de l’unité devenant “Savoirs et pratiques dans le champ médical : histoire, sociologie, psychanalyse”. En travaillant sur la constitution et l’évolution de différents espaces spécialisés (secteur médico-pédagogique, institutions pour toxicomanes, lutte contre le cancer, ou lutte contre le sida), Patrice Pinell a accumulé des connaissances d’ordre général sur le champ médical (le pôle hospitalo-universitaire, la médecine libérale) et d’autres univers sociaux en rapport avec les thèmes étudiés (l’institution scolaire, le champ politique, le champ du travail social, le champ juridique, différentes disciplines scientifiques…)

Génétique médicale

Jean Frézal et Maurice Lamy partagent la direction de l’unité de recherche 12 de génétique médicale de 1960 à 1965, puis Jean Frézal en assure seul la direction de 1966 à 1985. Médecin pédiatre, il fera de l'hôpital Necker-Enfants malades le creuset de la biologie et de la génétique médicale. : “Il a, le premier, introduit la génétique moléculaire au lit même de l’enfant malade et suscité, à cette occasion, d’innombrables vocations parmi nous”, disait de lui Arnold Munnich dans l’hommage qu’il lui a rendu en 2008.

Au sein de l’unité de recherche de Jean Frézal, Pierre Maroteaux, qui en sera le successeur de 1986 à 1989, s’attache plus particulièrement à l’étude des maladies osseuses constitutionnelles (ostéochondrodysplasies) et des maladies de surcharge (mucopolysaccharidoses).

Arnold Munnich prend ensuite la direction de l’unité 12, dont l’intitulé devient “Handicaps génétiques de l'enfant” de 1990 à 1992, devenant unité 393 de 1993 à 2005, puis unité 781, sous l’intitulé “Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement”, unité qu’il codirige avec Claudine Junien depuis 2006. Il consacre ses recherches à l'identification de gènes responsables de handicaps neurologiques, métaboliques et malformatifs de l'enfant. Avec ses collaborateurs, il localise et/ou identifie près d'une cinquantaine de gènes responsables de maladies.

On doit à Jean De Grouchy, l’un des pionniers de la cytogénétique humaine, directeur de l’unité Inserm 173 “Cytogénétique humaine et comparée” de 1977 à 1989, la description des syndromes cliniques associés aux anomalies de la structure des chromosomes, en particulier celles du chromosome 18. Il a identifié, le premier, deux délétions chromosomiques liées à des maladies génétiques. Catherine Turleau lui succède à la direction de l’unité de 1990 à 1994, poursuivant ses travaux.

Pierre Mozziconacci, hospitalo-universitaire, fonde et dirige l’unité de recherche 132 “Immunologie et rhumatologie infantile” de 1974 à 1977.

Claude Griscelli lui succède à la direction de l’unité 132 de 1978 à 1991. Ses recherches sont centrées sur le développement du système immunitaire chez l’homme et ses anomalies responsables de déficits immunitaires héréditaires. Son originalité a été d’allier les activités de recherches fondamentale, physiologique et physiopathologique avec les activités de soins orientées, notamment, dans le domaine des déficits immunitaires héréditaires. Il sera directeur général de l’Inserm de 1996 à 2001.

En 1992, Alain Fischer succède à Claude Griscelli, l’unité devenant 768 en 1996, puis avec l’intitulé “Développement normal et pathologique du système immunitaire” depuis 2006. Il s’illustre par ses recherches sur le traitement des déficits immunitaires par thérapie génique avec Mariana Cavazanna-Calvo.

Claudine Junien dirige l’unité 383 “Génétique, chromosome et cancer” de 1994 à 2005, puis co-dirige depuis 2006 l’unité 781 Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement” avec Arnold Munnich. Ses travaux portent sur la nutrigénétique, la pharmacogénétique et l’épigénétique. Elle étudie, en particulier, l’influence de l’alimentation sur les programmations épigénétiques au cours du développement fœto-placentaire et post-natal et leurs conséquences, plus tardives, au cours de la vie adulte et sur les générations suivantes.

Jean-Laurent Casanova dirige l’unité de recherche 550 “Génétique humaine des maladies infectieuses” de 2001 à 2005, puis conjointement avec Laurent Abel depuis 2006. Les travaux du laboratoire ont pour objectif d’identifier les gènes en cause dans la susceptibilité et la réponse d’un individu à un agent infectieux et au développement de la maladie qui lui est associée. Et ce par deux approches de recherche : la génétique immunologique (équipe de Jean-Laurent Casanova) et la génétique épidémiologique (équipe de Laurent Abel). Les projets portent sur la prédisposition génétique aux infections bactériennes, en particulier mycobactériennes et virales, notamment les herpès virus.

Miroslav Radman, directeur de l’unité 571 “Génétique moléculaire, évolutive et médicale” de 2002 à 2007, est un des pionniers de la biologie moléculaire, ayant réalisé des découvertes majeures sur les mécanismes de préservation de l'information génétique. Il est également le fondateur et le directeur de l’Institut méditerranéen des sciences de la vie, un institut international et interdisciplinaire, à Split, en Croatie.

Patrizia Paterlini-Bréchot reprend la direction de l’unité 370 de Christian Bréchot de 2003 à 2005, devenue l’unité 807 “Diagnostic des maladies génétiques par l’analyse de la signalisation calcique et des cellules fœtales circulantes” en 2006. Les recherches du laboratoire s’articulent en deux champs complémentaires : l’exploration fonctionnelle de la signalisation calcique dans les maladies de la chaîne respiratoire mitochondriale ; l’étude de l’impact de l’analyse génétique des cellules fœtales circulantes sur le diagnostic prénatal, pour la mise au point et la validation d’un nouveau test non invasif de diagnostic prénatal des maladies génétiques.

Bactériologie, virologie, hépatites, cancers

Martine Papiernik dirige l’unité 345 “Différentiation thymique et physiologie des lymphocytes T” de1991 à 2003. Les recherches du laboratoire portent sur les précurseurs hématopoïétiques dans la moelle osseuse et dans le micro-environnement thymique, et les étapes de la maturation des lymphocytes dans le thymus ; elles concernent également l’étude de la prolifération cellulaire au cours de l’infection par le VIH et dans la réponse immune en général.

Christian Bréchot, clinicien chercheur, a dirigé l’unité Inserm 370 Carcinogenèse hépatique et virologie moléculaire” de 1993 à 2001. Ses travaux scientifiques portent sur les hépatites virales B et C, particulièrement en ce qui concerne leur rôle dans la survenue de cancers hépato-cellulaires, et sur les mécanismes régulant la prolifération des cellules du foie. Utilisant les nouvelles méthodes de diagnostic en virologie et en oncologie, fondées sur l'utilisation des techniques de biologie moléculaire, il développera de nouvelles approches thérapeutiques pour les infections virales et le cancer primitif du foie. Dina Kremsdork lui succède de 2002 à 2003, lorsqu’il est nommé directeur général de l’Inserm en février 2001.

Les travaux de Patrick Berche, directeur de l’unité 411 Physiopathologie moléculaire des infections microbiennes” de 1994 à 2002, portent sur les bases moléculaires et cellulaires du parasitisme intracellulaire et sur les bases moléculaires du pouvoir pathogène de Neisseria meningitidis (ou méningocoque), une bactérie connue pour son rôle dans les méningites.

Jean-Claude Weill et Harald von Boehmer ont été successivement directeurs de l’unité Inserm 373 “Développement du système immunitaire” de 1993 à 2000. Leurs travaux ont concerné : le développement et la formation des cellules B, cellules qui permettent la génération des anticorps ; le développement des cellules T et reconnaissance du soi et du non-soi.
Claude-Agnès Reynaud, après avoir mené ses recherches au sein de l’unité 373, succède à Harald von Boehmer à la direction de l'unité Inserm 373 de 2001 à 2005, qui devient unité 783 en 2006. Elle poursuit ses travaux sur les mécanismes moléculaires et cellulaires du développement et de la diversification du répertoire immunitaire des cellules B. Ses activités portent également sur différents aspects de la mémoire immunitaire qui sous-tend la démarche vaccinale, afin de comprendre les processus qui permettent l'extrême longévité de la réponse humorale, notamment contre les maladies de l'enfance (rougeole, oreillons) ou contre certain vaccins (variole, fièvre jaune).

 

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