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Yehezkel Ben-Ari

Neurobiologiste, né le 1er décembre 1943

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M. Yehezkel Ben-Ari, directeur de l'unité 29 "Neurobiologie et physiopathologie du développement". Copyright : Inserm, M. Depardieu

M. Yehezkel Ben-Ari, directeur de l'unité 29 "Neurobiologie et physiopathologie du développement".

Yehezkel Ben-Ari, biologiste et neurophysiologiste spécialiste des processus de maturation cérébrale, fait constamment progresser les connaissances sur les maladies neurologiques, les épilepsies, notamment infantiles, l’autisme, les conséquences des accidents vasculaire cérébraux.

Maturation cérébrale

Dans le domaine de la maturation cérébrale, dès la fin des années 1980, Yehezkel Ben-Ari et ses collaborateurs ont découvert des règles fondamentales validées chez toutes les espèces animales et pour les structures cérébrales étudiées. Ils mettent ainsi en évidence que les neurones immatures ont, à un stade précoce de leur développement, une concentration plus élevée en chlore intracellulaire.

Cela a pour conséquence que l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), dont l’action est transmise par des flux de chlore, excite les neurones immatures, alors qu’il inhibe ceux des adultes.Or le GABA est le principal transmetteur de l’inhibition cérébrale et la cible de très nombreuses molécules anti-épileptiques, anxiolytiques et anesthésiantes, telles les benzodiazépines. Ainsi, ces agents consommés par une femme enceinte auront des effets opposés sur les neurones de la mère et de l’embryon, ce qui a d’importantes implications cliniques.

Ils ont ensuite mis en évidence que, peu avant l’accouchement, les hormones libérées par la mère préparent le fœtus à la naissance, en réduisant justement le chlore intracellulaire, ce qui entraîne une baisse de l’activité neuronale et une sorte d’anesthésie. Cela augmente ainsi la résistance des neurones aux accidents liés à l’accouchement et, notamment, aux épisodes anoxiques (manque d’oxygène) et traumatiques, avec des implications notamment en cas de naissances prématurées. De plus, des travaux récents montrent que des lésions cérébrales et des épilepsies s’accompagnent d’un retour à la situation immature, la réponse du cerveau aux agressions étant de revenir à un stade immature en accumulant du chlore dans les neurones. De ce fait, de nombreuses approches thérapeutiques sont ciblées sur cette propriété.


« Il n’y a pas de recherche appliquée, il y a des applications de la recherche fondamentale. (Pasteur)


Ils réalisent également les premiers enregistrements de neurones centraux chez des primates in utero. Ils découvrent les premiers "patrons" de décharge des réseaux neuronaux, apportant un schéma général de la séquence de maturation de l’activité neuronale. Des travaux parallèles permettent de démontrer qu’au cours de la maturation, les informations en provenance de la périphérie (notamment de la rétine et de la moelle épinière) fournissent une modulation importante des cartes corticales. L’ensemble de ces découvertes offre un concept général, qui permet de comprendre comment des cellules vont s’assembler pour créer des réseaux de neurones fonctionnels et comment l’activité électrique et l’environnement façonnent ce processus.

Ces découvertes et les avancées conceptuelles qu’elles permettent soulignent l’importance de l’environnement dans le développement cérébral et les conséquences majeures, en termes de santé publique, de séquelles, souvent irréversibles, secondaires à des événements ayant altéré les activités électriques pendant la grossesse. Ben-Ari et ses collaborateurs ont illustré cela récemment, en montrant la nocivité de certaines molécules anti-épileptiques qui agissent sur le GABA pendant la grossesse, ainsi que celle de différentes molécules de grande consommation.

Ils ont également développé des compétences et des plates-formes uniques en Europe pour étudier les séquelles de mutations humaines sur la construction du cerveau et, en particulier, les désordres de la migration neuronale à la source de bon nombre de maladies neurologiques, en particulier les épilepsies précoces, le retard mental et, probablement, l’autisme et d’autres maladies. L’objectif de ces travaux était de placer les efforts de recherche dans une direction post-génomique, sachant que les découvertes faites en génétique doivent s’inscrire dans la compréhension des effets que les mutations entraînent sur la maturation cérébrale.

Yehezkel Ben-Ari et ses collègues militent depuis de nombreuses années pour convaincre le monde de la recherche et les autorités sanitaires de l’importance de développer des recherches centrées sur la maturation cérébrale, car bon nombre de maladies neurologiques naissent in utero, et sachant que "le cerveau immature n’est pas un petit cerveau adulte", il n’est pas logique, par conséquent, d’utiliser les mêmes molécules pour traiter les maladies précoces et les maladies adultes.

Epilepsies et accidents vasculaires cérébraux

Les travaux de Yehezkel Ben-Ari et de son équipe ont également apporté des avancées conceptuelles majeures dans la compréhension des épilepsies et, en particulier, de l’épilepsie temporale qui, à elle-seule, constitue une grande partie des épilepsies rebelles aux traitements.

Valérie Pécresse et Yehezkel Ben-Ari

Mme Valérie Pécresse, ministre de l'Enseignement supérieur et de la Recherche remet la médaille du Grand Prix de la Recherche médicale de l'Inserm 2009 à Yehezkel Ben-Ari au Collège de france

Ils ont été les premiers à développer le modèle animal qui mime le mieux les aspects électrographiques, cliniques et histopathologiques de ce type d’épilepsies. Ils ont aussi montré que l’administration d’une molécule, l’acide kaïnique (un analogue de structure de l'acide glutamique isolé de l’algue rouge Digenea simplex), engendre des crises associées à des lésions dans des régions cérébrales sensibles aux crises, suivies d’une réorganisation du réseau neuronal et de la formation de nouvelles connexions aberrantes entre neurones. En d’autres termes, le cerveau, après une lésion, forme de nouvelles connexions dont les propriétés vont contribuer à l’expression du syndrome. Le processus neurodégénératif est un processus continu, avec une « plasticité réactionnelle » qui joue un rôle central dans l’origine du syndrome. Ainsi, « la crise entraîne la crise » par l’intermédiaire d’une cascade : crise, lésion, bourgeonnement, formation de nouvelles synapses et genèse de nouvelles crises. Ces observations ont été, pour la plupart, confirmées chez l’homme et le concept de plasticité réactive est au centre des études actuelles. D’autant que cette plasticité réactive semble opérer dans d’autres maladies neurologiques et, notamment, dans les séquelles d’épisodes d’accidents cérébrovasculaires. Des travaux parallèles ont permis d’obtenir une description détaillée des propriétés du réseau épileptique et de son mode de fonctionnement, et permis ainsi de mieux comprendre les mécanismes délétères.

Une série de recherches sur les maladies cérébrales du développement ont également permis de décrire les mécanismes des épilepsies infantiles - en utilisant une préparation unique qui permet de garder en survie artificielle des structures cérébrales intactes – et de montrer comment les crises se propagent dans le cerveau immature et altèrent de façon persistante son fonctionnement. Il a ainsi été montré que des substances couramment ingérées par les femmes enceintes peu avant l’accouchement, comme le café par exemple, peuvent entraîner, même à faible dose, des crises d’épilepsie chez le nourrisson quand elles sont associées à des baisses d'irrigation du cerveau du fœtus (au cours d'un accouchement difficile, par exemple).

En résumé, les préoccupations de Yehezkel Ben-Ari vont de la recherche fondamentale à ses applications cliniques, faisant sienne cette phrase de Pasteur "Il n’y a pas de recherche appliquée, il y a des applications de la recherche fondamentale".

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