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Dominique Mazier

Médecin-chercheuse en immuno-parasitologie, née le 16 mars 1949

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Dominique Mazier a démarré son parcours comme médecin "sur le terrain" au Mali et en Ethiopie, puis comme médecin de campagne dans le Gers. Elle s’est ensuite orientée vers une carrière hospitalo-universitaire dans le domaine de la parasitologie-mycologie. Ses recherches portent sur les parasites et les champignons pathogènes pour l’homme, avec une part importante consacrée au parasite du paludisme (ou malaria). En explorant les mécanismes fondamentaux de l’infection qu’ils engendrent, ses travaux visent à développer de nouveaux concepts de recherche, ainsi que leurs applications thérapeutiques.

Une partie importante de la recherche menée par Dominique Mazier a été consacrée à la phase hépatique du paludisme qui succède immédiatement à la piqûre d’un moustique infecté. Ce n’est qu’après s’être multiplié dans le foie (stade pré-érythrocytaire) que le parasite se propage dans le sang où sa prolifération provoque une maladie potentiellement mortelle. Attaquer le parasite avant l’étape sanguine est à la base de nombreux travaux dans le monde, qu’ils concernent la mise au point d’un vaccin ou de nouvelles molécules thérapeutiques. Dominique Mazier et son équipe ont établi dans les années 1980-1990 de nombreux modèles pour étudier les stades pré-érythrocytaires. Ces modèles ont notamment été très précieux pour analyser la réponse immunitaire de l'hôte infecté et pour identifier les molécules humaines cruciales pour le développement hépatique du Plasmodium. Il s’agit notamment des protéines CD81 et SRB1 ou des gènes codant des protéines parasitaires impliquées dans la pénétration/développement de Plasmodium falciparum et potentiellement utilisables en tant que cibles de vaccins. Des travaux ont également concerné la mise au point de criblages et de modèles mathématiques, pour identifier de nouveaux antimalariques, dont un composé issu d’une plante malgache. Cette plante a la propriété unique, parmi tous les médicaments anti-paludéens courants, d‘avoir une activité inhibitrice spécifique du stade hépatique. Cette propriété a des implications importantes pour lutter contre le développement indésirable de la résistance aux médicaments lors d'une utilisation massive.

Une fraction des parasites dans le foie, appelés hypnozoïtes, peut rester "dormante" un an ou plus, avant de se réveiller au cours du temps, provoquant une infection sanguine. Cette phase hépatique de développement du parasite, spécifique des espèces vivax et ovale, représente une double difficulté pour éliminer le paludisme : un plus grand nombre de patients à traiter et une transmission accrue. Malheureusement, la primaquine (et son équivalent récemment développé, la tafénoquine), seuls médicaments capables de tuer les hypnozoïtes, ont des effets indésirables, parfois graves pour l’organisme. En utilisant un nouveau modèle d'infection par Plasmodium cynomolgi, un parasite du singe, générant des hypnozoïtes, le laboratoire de Dominique Mazier a identifié une molécule inhibitrice des facteurs épigénétiques qui ciblent des méthyltransférases d’histones et qui, paradoxalement, induit le réveil des hypnozoïtes. Ce résultat inattendu a amené l'équipe à formuler en 2014 une nouvelle stratégie, "Wake & Kill", consistant à associer une molécule capable de réveiller le parasite dormant à un des nombreux médicaments disponibles et efficaces sur le parasite.

Un deuxième volet important concerne la pathogenèse du paludisme cérébral. L’équipe de Dominique Mazier a fait la démonstration que l'apoptose des cellules endothéliales induite par l’adhésion de Plasmodium falciparum perturbait la perméabilité de la barrière endothéliale, potentiellement au centre de la pathogenèse. Différents gènes de Plasmodium falciparum potentiellement impliqués dans la pathologie cérébrale ont été identifiés. Enfin, des essais chez l’homme sont en préparation, basés sur le fasudil, un inhibiteur de la signalisation de la protéine Rho-kinase, ayant montré sa capacité à protéger la cellule endothéliale.

A l’interface entre recherche fondamentale et recherche clinique, les études pionnières de son laboratoire ont montré l’intérêt de la protéomique dans l’identification directe des champignons et des leishmanies pathogènes pour l’homme, la détermination des concentrations minimales inhibitrices d’antifongiques, ou le diagnostic d’infections profondes au champignon Candida, permettant la mise en place plus rapide d’un traitement approprié.

Professeur à la faculté de médecine Pierre et Marie-Curie à Paris, Dominique Mazier a dirigé plusieurs unités de recherche Inserm de 1997 à 2014, dont l’unité 945, où ont été développés des projets translationnels couvrant un large éventail d’approches, allant de la recherche fondamentale à la recherche clinique, sur deux pathogènes majeurs, le Plasmodium et le VIH.

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