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De l'INH à l'Inserm

De la santé publique à la recherche médicale

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Les grandes avancées - Lutte sans merci contre la douleur

Perfusions d'un patient, centre d'urgences céphalées, spécialisé dans le traitement des migraines, de l'hôpital Lariboisière, Paris. © Inserm, F. Guénet

Urgences céphalées

La douleur est aujourd’hui correctement évaluée, reconnue et prise en charge dans de nombreuses situations médicales : ce qui peut paraître une évidence découle pourtant d’une évolution relativement récente des mentalités et des modalités de prise en charge, intervenue dans les années 90. Alain Eschalier, directeur de l’unité mixte de recherche Inserm/Université d’Auvergne à la faculté de médecine de Clermont-Ferrand et pharmacologue au CHU, revient sur ces bouleversements.

Stop à la douleur ! Les formidables progrès médicaux qui ont marqué ces dernières décennies se sont accompagnés d’une prise de conscience collective visant à davantage soulager la douleur. Le perfectionnement des médicaments antalgiques et de leur utilisation, le développement de l’évaluation de la douleur par le patient lui-même, une plus grande reconnaissance de cette douleur par les soignants, la mise en place de centres dédiés à sa prise en charge, les plans gouvernementaux de lutte... sont autant de progrès dont les malades retirent aujourd’hui un soulagement. En parallèle, la recherche fondamentale, conduite notamment à l’Inserm, a permis de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la douleur et d’identifier des circuits de transmission et de modulation.

 

Changement de mentalité

"Nous avons assisté dans les années 90 à un véritable changement de mentalité avec le transfert de l’évaluation de la douleur du médecin vers le patient. Plus question pour un soignant d’estimer que tel ou tel soin va être douloureux : il demande désormais au malade d’exprimer précisément sa douleur, si besoin à l’aide d’échelles d’évaluation adaptées au contexte, et il la reconnaît comme telle !", explique le Pr Alain Eschalier*. "A l’hôpital Ambroise-Paré (Boulogne-Billancourt, 92), l’équipe de Didier Bouhassira** a par exemple développé une échelle destinée aux douleurs neuropathiques (Questionnaire DN4) qui a connu un essor international. Elle permet, de façon simple, de suspecter l’existence de ces douleurs", illustre-t-il.

Cette reconnaissance accrue de la douleur s’est accompagnée d’une modification des pratiques, pour en améliorer la prise en charge. Au cours de la même décennie, les recommandations et les évolutions règlementaires ont notamment facilité l’utilisation des antalgiques, en particulier celle de la morphine et ses dérivés : "A partir de cette époque, il est par exemple recommandé de renouveler systématiquement les prises de morphiniques (ou opioïdes) en fonction de la durée d’action de la molécule choisie, sans attendre que la douleur ne réapparaisse. Il est également indiqué de changer d’opioïde en cas de mauvaise tolérance, pour ne pas interrompre le traitement. L’arrivée des pompes à morphine a par ailleurs permis une administration contrôlée par le patient lui-même, sans abus. En parallèle, les formes galéniques se sont développées : morphiniques par voie orale, formes à libération prolongée pendant plusieurs heures, ou au contraire à libération immédiate pour un soulagement rapide (en particulier pour des soins douloureux), patchs… Tout le monde bénéficie de ces progrès, personnes âgées et enfants y compris", détaille Alain Eschalier. Ces pratiques se sont progressivement généralisées grâce à l’adhésion des médecins, et grâce aux moyens dégagés par les trois plans de lutte contre la douleur votés par les gouvernements successifs entre 1998 et 2010.

Des mécanismes scrutés

Coupe de ganglion rachidien dorsal après une lésion du nerf sciatique: en bleu (DAPI) noyaux de cellules non neuronales et en plus clair neuronales, en rouge marquage neuronal avec un anticorps anti-phospho-NKCC1. Modèle in vitro de neuropathie post-traumatique par lésion du nerf sciatique. Les neurones lésés conservent in vitro les modifications fonctionnelles (pousse régénérative et hyperexcitabilité) observées chez les neurones axotomisés in vivo. © Inserm, F. Scamps

Etude pour le traitement des neuropathies sensitives périphériques

Moins visible, la recherche fondamentale a de son côté fait progresser les connaissances pendant toutes ces années. Le développement de modèles d’études animaux et celui de l’imagerie médicale chez l’homme (domaine où l’équipe de Luis Gracia Larrea*** travaille avec succès), permettent d’observer et de décrire des réseaux impliqués dans la transmission de la douleur. "A l’Inserm, l’unité du Pr Jean-Marie Besson était par exemple une référence internationale dans les années 80-90, grâce à ses travaux sur les mécanismes de la douleur et la pharmacologie", rappelle Alain Eschalier. Cette unité a entre autres montré que la morphine agit au niveau de la moelle épinière. Cela a par exemple permis le développement de l’anesthésie péridurale. L’unité a également décrit un système endogène de rétrocontrôle négatif de la douleur (CIDN), grâce aux travaux dirigés par Daniel Le Bars. Les travaux fondamentaux et cliniques ont en outre montré à quel point le processus douloureux était complexe. Il ne s’agit pas seulement de l’activation d’un circuit sensoriel, mais aussi de l’allumage d’un réseau diffus qui interfère sur la cognition, les émotions, le comportement…

Mais hélas, toutes ces avancées dans les connaissances relatives à la douleur n’ont pas permis la mise au point d’innovations thérapeutiques majeures. "Parmi les nouveaux médicaments qui sont apparus au cours des dernières décennies seuls les triptans indiqués dans la migraine et le ziconotide obtenu à partir de conotoxines d’origine animale sont issus de recherches fondamentales. Les autres nouveautés, comme l’utilisation des antiépileptiques ou celle des antidépresseurs contre les douleurs neuropathiques, proviennent quant à elles d’observations cliniques", selon Alain Eschalier.

Marge de progrès thérapeutique

Or de nouveaux traitements sont nécessaires : les molécules actuelles ont un rapport bénéfice-risque qui peut être largement amélioré, quel que soit le type de douleur (par excès de nociception en cas de traumatisme ou de cancer, neuropathique par lésion d’un nerf par exemple ou encore par dysfonctionnement organique sans lésion apparente comme pour la fibromylagie). En effet, si les morphiniques sont efficaces, ils présentent de nombreux effets indésirables (constipation, sédation, nausées, dépression respiratoire, risque de dépendance…). Le paracétamol est bien toléré, mais il a un effet modéré. Les AINS sont efficaces, mais ils présentent un risque gastro-intestinal, hémorragique et d’insuffisance rénale, en particulier chez les sujets âgés. Les antidépresseurs tricycliques, source d’effets indésirables, ne sont que partiellement efficaces, et seulement chez la moitié des patients souffrant de douleurs neuropathiques... La marge de progrès est donc réelle !

Médicaments, industrie pharmaceutique. © Inserm, M. Depardieu

Médicaments, industrie pharmaceutique

A ce titre, l’équipe d’Alain Eschalier tente de décrire les modes d’action d’antalgiques couramment utilisés pour découvrir de nouvelles voies thérapeutiques et améliorer les traitements. "Nous travaillons par exemple sur les antidépresseurs dans les douleurs neuropathiques, pour comprendre pourquoi certains d’entre eux sont efficaces et d’autres pas. Nous tentons également d’identifier les cibles du paracétamol au niveau du cerveau, afin de proposer dans un second temps des molécules plus spécifiques et a priori plus efficaces. En collaboration avec Michel Lazdunski et Jacques Noël de l’IPMC (Sophia Antipolis), nous essayons également de dissocier l’effet antalgique des morphiniques de leurs effets indésirables, pour concevoir de nouveaux antalgiques plus sûrs", illustre-t-il.

Autant de pistes auxquelles il faut ajouter de nouvelles cibles thérapeutiques à venir, grâce à la recherche fondamentale qui continue à progresser. Dans les années 80, l’équipe de Bernard Roques a beaucoup travaillé sur les enképhalines, des opioïdes endogènes qui modèrent la douleur. Aujourd’hui, les scientifiques cherchent à renforcer leur effet en alternative aux opioïdes exogènes (morphiniques). De nouveaux médicaments pourraient bien découler de ces travaux.

La révolution de la reconnaissance de la douleur a bien eu lieu, mais celle des antalgiques est donc à venir.


Informations complémentaires


Notes

*unité 1107 Inserm/Université d’Auvergne, Neuro-Dol, Clermont-Ferrand
**unité 987 Inserm/Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, Boulogne-Billancourt
***unité 1028 Inserm/CNRS/Université Claude-Bernard Lyon 1/ Université Saint-Etienne-Jean Monnet, Neuropain, Lyon

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