toggle
ICON
Haut de page
Taille du texte
Ajouter au favoris
Imprimer
Envoyer à un ami
Partager


De l'INH à l'Inserm

De la santé publique à la recherche médicale

L’Inserm, de 1964 à nos jours L'institut national d'hygiène Organisation de l’Inserm Les prix Inserm Les directeurs d’unité de recherche 50 ans de l'Inserm

Les grandes avancées - La thérapie génique devient enfin une réalité

Après les promesses des années 90, la thérapie génique a suscité prudence et scepticisme en raison d’échecs répétés et de la survenue d’évènements indésirables graves. Mais les chercheurs ont su tirer les conséquences de ces revers et développent aujourd’hui des protocoles efficaces et sûrs, destinés à la prise en charge de différentes maladies. Reste encore à voir ces traitements arriver sur le marché sous la forme de médicaments qui permettront de soigner le plus grand nombre.

Vingt-deux ans : c’est le temps qu’il aura fallu pour passer du premier essai de thérapie génique chez l’homme à un médicament approuvé sur le marché européen. C’est dire si le chemin parcouru aura été semé d’embuches !

Pour mieux comprendre ce long parcours, il faut remonter aux années 50 : à cette époque, les scientifiques évoquent déjà l’idée de modifier le patrimoine génétique de cellules humaines pour corriger des maladies. Toutefois, les possibilités techniques et la connaissance du génome sont encore trop limitées pour être en mesure de passer de l’idée à une application concrète. Et puis, avec le développement des biotechnologies dans les décennies suivantes, il devient finalement possible d’entreprendre des manipulations de plus en plus complexes de l’ADN. Les scientifiques en apprennent davantage sur la fonction des gènes et leurs rôles dans les maladies. Ces années permettent également de trouver des systèmes permettant de transférer des gènes thérapeutiques dans les cellules (les "vecteurs"), notamment en s’appuyant sur l’utilisation de virus.

Etude du génome humain. Solubilisation de l'ADN dans une solution tampon qui permet ensuite de quantifier. © Inserm/Depardieu, Michel

Etude du génome humain. Solubilisation de l'ADN dans une solution tampon qui permet ensuite de quantifier.

C’est l’ensemble de ces progrès qui, en 1990, permettront à l’américain Steven Rosenberg de tenter un premier essai de thérapie génique chez l’homme, un essai se fondant sur l’injection de lymphocytes T génétiquement modifiés chez des patients atteints de cancer. Le début d’une grande aventure.

Rapidement, les essais se multiplient dans de très nombreuses indications : cancers, maladies monogéniques (notamment immunitaires et hématologiques), pathologies cardiovasculaires... "D’importantes avancées en génétique et en biologie humaine, comme le séquençage du génome humain et la possibilité d’isoler des cellules souches hématopoïétiques, ont permis l’effervescence qui caractérise cette période", rappelle Anne Galy, directeur de recherche au Généthon à Evry (unité Inserm 951). Le champ d’application de cette stratégie thérapeutique et les effets attendus paraissent alors si extraordinaires que cette approche suscite un véritable emballement… qui retombe malheureusement assez vite : les résultats ne sont pas au rendez-vous.

Premiers succès dans les années 2000

Après qu’une équipe milanaise ait tenté la première greffe de cellules souches génétiquement chez des patients immunodéficients, en 1995, il faudra attendre les années 2000 pour assister aux premières victoires thérapeutiques reproductibles chez des enfants atteints d’immunodéficiences combinées sévères (SCID X1 et ADA-SCID).

L’espérance de vie de ces patients est extrêmement limitée : en l’absence de production de lymphocytes T dans leur organisme, ils ne peuvent lutter contre les infections. Or de précédents travaux ont permis de découvrir les gènes en cause dans leurs pathologies et d’améliorer non seulement les vecteurs permettant de leur administrer des copies fonctionnelles de ces gènes, mais aussi les protocoles cliniques d’administration. Un premier essai est réalisé à Paris par les équipes de Salima Hacein-Bey Abina, Marina Cavazzana et Alain Fischer (unité Inserm 768, hôpital Necker), d’autres à Milan et à Londres : les médecins prélèvent des cellules souches immunitaires dans la moelle osseuse des enfants, les modifient génétiquement grâce à un vecteur transportant une copie du gène thérapeutique, puis les réinjectent dans la circulation sanguine des patients.

Conférence de presse du 27 avril 2000 -  © Inserm/Depardieu, Michel

Conférence de presse du 27 avril 2000

Si plus de dix ans après l’essai pionnier, huit des neuf « enfants bulles » soignés en France sont vivants et suivent une scolarité normale, le succès de cette première mondiale est entaché par la survenue de leucémies chez plusieurs enfants traités. Le vecteur utilisé pour transporter le gène « médicament », un rétrovirus, a déclenché l’expression de gènes tumoraux dans leur organisme. A ces effets indésirables graves, s’ajoute la mort d’un patient soigné par thérapie génique aux Etats-Unis, pour une maladie hépatique rare (carence en ornithine transcarbamylase). Ce décès est lui aussi attribué au vecteur utilisé, un adénovirus qui s’est retrouvé dans différents organes avec une activité incontrôlée. "Ces événements jettent un froid. Et s’ils ne remettent pas en cause l’intérêt de la thérapie génique pour soigner des patients, ils secouent les esprits sur la nécessité de trouver des vecteurs beaucoup plus sûrs", estime Anne Galy.

Les vecteurs, clés de la réussite

De fait, les chercheurs retournent aux éprouvettes pour étudier en détail le fonctionnement des virus utilisables comme vecteurs et traquer les plus pertinents. Les progrès techniques qui accompagnent cette phase permettent désormais de modifier de fond en comble le patrimoine génétique de ces virus : on peut ainsi les rendre les plus inoffensifs possibles, plus silencieux vis à vis du système immunitaire de l’hôte et les équiper d’enveloppes plus spécifiques. De nouveaux outils naissent ainsi dans des laboratoires de virologie, à l’Institut Pasteur ou encore à l’Inserm (équipe de François-Loïc Cosset, unité Inserm 1111).

Il existe ainsi aujourd’hui des vecteurs non réplicatifs, intégratifs ou non intégratifs, viraux ou non et adaptés à différentes indications. Les vecteurs intégratifs comme les rétrovirus et les lentivirus permettent d’insérer un gène thérapeutique dans l’ADN de l’hôte, garantissant ainsi son maintien dans les cellules filles après divisions. Les vecteurs non intégratifs (adénovirus, AAV) permettent au contraire d’éviter l’intégration aléatoire du gène dans l’ADN de l’hôte, mais ils disparaissent avec la mort de la cellule. Ils sont donc adaptés pour la modification de cellules au repos comme les neurones ou les cellules rétiniennes. D’autres essais sont même tentés avec de l’ADN nu, directement injecté dans l’organisme.

Equipe 3 "Génomique et biothérapies". Chimie, synthèse d'un "taxi moléculaire", vecteur capable de franchir la membrane cellullaire pour le transport de macromolécules nécessaires au traitement de maladies héréditaires ou acquises. Laboratoire de l'unité de recherche de l'institut du thorax UMR 915, Nantes.

Equipe 3 "Génomique et biothérapies". Chimie, synthèse d'un "taxi moléculaire", vecteur capable de franchir la membrane cellullaire pour le transport de macromolécules nécessaires au traitement de maladies héréditaires ou acquises. Laboratoire de l'unité de recherche de l'institut du thorax UMR 915, Nantes.

"Cette variété d’approches possibles a permis de nettement améliorer les résultats de la thérapie génique à partir de 2007. Plusieurs essais menés dans le monde depuis cette date apportent un bénéfice majeur à des patients atteints de divers types de maladies génétiques, le plus souvent rares et extrêmement invalidantes". C’est le cas de l’amaurose de Leber, une dégénérescence visuelle menant à la cécité, des leucodystrophies qui sont des maladies neuro-dégénératives, de plusieurs formes de déficits immunitaires sévères ou encore de l’hémophilie B. Des essais menés entre 2007 et 2013 montrent que le traitement par transfert de gène stoppe la progression de ces maladies évolutives.

Les équipes françaises, notamment rattachées à l’Inserm, sont souvent pionnières dans ce domaine. Un Centre d’investigation clinique intégré en biothérapie est établit à l’hôpital Necker (Paris). En collaborant avec cette structure, Nathalie Cartier et Patrick Aubourg (unité Inserm 986, Kremlin-Bicêtre) ont pour la première fois montré la possibilité de stopper par thérapie génique, chez certains patients, l’évolution d’une maladie neurodégénérative : l’adrénoleucodystrophie. Un traitement mis au point par les équipes de Philippe Leboulch (unité 962 Inserm/CEA, Fontenay-aux-Roses) et du Centre d’investigation clinique 1416 (Necker, Paris) a par ailleurs permis à un patient atteint de la bêta-thalassémie d’interrompre ses transfusions sanguines hebdomadaires depuis maintenant cinq ans.

Dans le domaine du cancer les résultats sont encore balbutiants, mais les recherches sont très actives de par l’importance de la population concernée et l’intérêt des industriels qui en découle. Des équipes américaines ont déjà montré l’efficacité de lymphocytes T modifiés dans le traitement de leucémies ou de mélanomes métastatiques incurables. Ces cellules génétiquement modifiées reconnaissent et détruisent les cellules cancéreuses, apportant un nouvel espoir de guérison pour les malades.

 

De l’essai au médicament

Les cellules progénitrices CD34+ des patients ALD traités continuent à exprimer le gène thérapeutique plus de 2 ans après traitement. En rouge : expression de la protéine ALD ; en bleu : noyau de la cellule. © Inserm/Aubourg, Patrick

Les cellules progénitrices CD34+ des patients ALD traités continuent à exprimer le gène thérapeutique plus de 2 ans après traitement. En rouge : expression de la protéine ALD ; en bleu : noyau de la cellule.

A ce jour, plus de 1 800 essais de thérapie génique sont en cours, dont 65 % en cancérologie, 10 % dans le domaine cardiovasculaire, 10 % dans les maladies monogéniques (où les résultats sont souvent les plus spectaculaires) et le reste dans d’autres indications très variées comme l’infectiologie (tétanos, sida), les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, sclérose en plaques…) ou encore l’ophtalmologie (rétinite pigmentaire, glaucome, dégénérescence maculaire liée à l’âge…). Malgré cette profusion, seulement deux médicaments de thérapie génique sont actuellement disponibles. Le premier (Gencidine), destiné au traitement de tumeurs du cou et de la tête est commercialisé en Chine depuis 2004. Le second (Glybera) est disponible en Europe depuis fin 2012, pour traiter un déficit héréditaire en lipoprotéine lipase.

La thérapie génique peut donc surmonter les obstacles règlementaires et industriels pour parvenir à fournir de nouveaux médicaments innovants ! La Commission européenne a récemment attribué des millions d’euros à ce secteur (Programme Health, Horizon 2020). Et si le paysage industriel et biotechnologique reste relativement peu développé en France, l’hexagone s’est doté de plusieurs outils précieux sur le plan scientifique, organisationnel, ou encore éthique avec notamment la Société française de thérapie cellulaire et génique (SFTCG). La France s’inscrit ainsi dans une dynamique et une volonté internationale de voir émerger ces thérapies.


Informations complémentaires


Production du vecteur AAV4 en salle blanche. Plate-forme de production de médicaments de thérapie innovante, Atlantic Bio GMP, Nantes. © Inserm/Guénet, François

Production du vecteur AAV4 en salle blanche. Plate-forme de production de médicaments de thérapie innovante, Atlantic Bio GMP, Nantes.

"Nous rentrons dans une nouvelle phase où le défi est d’aller au-delà des preuves de principe et de transformer l’essai", reconnaît Anne Galy. Ainsi, la France héberge désormais un établissement pharmaceutique à but non lucratif, dédié à la production de médicaments de thérapie génique, Généthon BioProd (Evry). "Nous travaillons dans l’objectif de rendre la thérapie génique accessible aux patients, avec des procédés standardisés notamment pour la production des vecteurs viraux, et des développements cliniques multicentriques pour des maladies rares, explique la chercheuse. La standardisation des médicaments viraux de thérapie génique est notamment un point central des travaux conduit par Philippe Moullier (unité Inserm 1089, Nantes). C’est un vrai défi car il y a peu de médicaments de thérapies innovantes enregistrés, donc peu d’exemples à suivre pour éclairer le parcours du développement pharmaceutique de ce type de médicaments". Un des prochains défis de la thérapie génique sera donc celui des contraintes règlementaires et industrielles. Un défi qui prouve que la technique est maintenant arrivée à maturité.

Voir Modifier Créer ici
Facebook Twitter Google+ Linkedin Viadeo Delicious StumbleUpon Evernote Scoop it Netvibes