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De l'INH à l'Inserm

De la santé publique à la recherche médicale

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Les grandes avancées - La stimulation cérébrale profonde : une petite révolution

La modulation électrique des circuits neuronaux permet de traiter de plus en plus de maladies pour lesquelles il n’y a plus d’alternative thérapeutique. Depuis les années 90, de nouvelles indications ne cessent d’émerger, faisant même craindre des dérives possibles dans le futur. Le Pr Pierre Pollak, témoin de la mise au point de cette technique, revient sur vingt-cinq années de progrès.

Implanter des électrodes au cœur du cerveau pour corriger des fonctions cérébrales aurait relevé de la science fiction il y a un siècle. Pourtant, cette technique voit le jour dès les années 60, pour soulager des patients souffrant de douleurs intenses. Elle est alors totalement expérimentale et les fréquences administrées sont choisies de façon empirique. Il faudra attendre les années 90 pour que cette approche thérapeutique devienne une réalité dans des indications précises.

De l’audace et du hasard

Imagerie par résonance magnétique (IRM) en 3D pour l'aide à la mise en place chirurgicale d'électrodes de Stimulation cérébrale profonde. Equipe MediCIS Modélisation des Connaissances et Procédures Chirurgicales et Interventionnelles pour l'Aide à la Décision. Unité Mixte de recherche Inserm UMR 1099, Faculté de médecine campus de Villejean Rennes. © Inserm-LTSI-MEDICIS

Imagerie par résonance magnétique (IRM) en 3D pour l'aide à la mise en place chirurgicale d'électrodes de Stimulation cérébrale profonde.

Il faut savoir que l’envol de la technique tient en partie au hasard ! C’est en effet de façon tout à fait fortuite que le Pr Alim-Louis Benabid a découvert ses vertus pour traiter des tremblements sévères. C’était en 1987, au CHU de Grenoble. Alors que le chercheur opère un patient afin de léser une région de son thalamus impliquée dans ses mouvements involontaires (comme c’est l’usage à l’époque), Alim-Louis Benabid constate que les tremblements disparaissent quand il applique une stimulation à haute fréquence dans cette région. Cette expérience n’a rien d’extraordinaire et fait même partie du protocole chirurgical : on stimule les neurones environnants la zone à léser, afin de tester les conséquences du geste que le chirurgien s’apprête à effectuer et de s’assurer que ce geste ne risque pas d’endommager des fonctions importantes (motricité, langage…). Mais d’ordinaire, cette stimulation est réalisée à basse fréquence. L’audace d’Alim-Louis Benabid tient donc au fait qu’il a testé l’effet de différentes fréquences. "A l’époque, les lésions cérébrales réalisées pour réduire les symptômes des patients atteints de tremblements sévères étaient irréversibles. Les cliniciens rêvaient d’une nouvelle approche thérapeutique, réversible et modulable, pour améliorer l’efficacité et la sécurité du traitement. D’où ces expérimentations", explique le Pr Pierre Pollak, neurologue à Genève, qui travaillait alors avec Alim-Louis Benabid.

Forts de cette découverte, les médecins testent ce procédé chez d’autres patients atteints de tremblements d’origines diverses. "A chaque fois que l’on appliquait une fréquence élevée, comprise entre 80 et 100 Hz, les tremblements disparaissaient sans qu’il soit nécessaire de léser le cerveau", témoigne Pierre Pollak. Les cliniciens décident alors de monter un essai clinique pour valider cette stratégie sur une cohorte de malades : ils implantent deux électrodes dans le cerveau des patients (une dans chaque hémisphère afin de contrôler les deux parties du corps, droites et gauches) connectées à un électrostimulateur placé sous la peau au niveau du thorax. Le bénéfice est si important que l’indication est rapidement approuvée par les autorités de santé. Il s’agissait alors d’une petite révolution conduisant à "une réduction des symptômes de 75 % en moyenne, de façon durable, et le tout grâce à une technique réversible", précise Pierre Pollak.

Catalogue d’indications

Représentation des électrodes définitives d'une série de patients parkinsoniens implantés par stimulation cérébrale profonde, dans un espace normalisé, avec les structures cibles anatomiques (noyau sous-thalamique, en rose), les noyaux caudés (bleu) et les bandelettes optiques (modélisés dans l'atlas YeB). Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris. © Inserm/CRICM - CENIR - Plateforme STIM/Bardinet, Eric

Représentation des électrodes définitives d'une série de patients parkinsoniens implantés par stimulation cérébrale profonde, dans un espace normalisé, avec les structures cibles anatomiques (noyau sous-thalamique, en rose), les noyaux caudés (bleu) et les bandelettes optiques (modélisés dans l'atlas YeB). Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris.

Cette indication ayant validé la stimulation cérébrale profonde en tant que technique thérapeutique, elle est ensuite rapidement testée dans le traitement d’autres maladies impliquant des circuits cérébraux hyperactifs. C’est notamment le cas de la maladie de Parkinson. "Dans les années 90, il était fortement déconseillé de léser la région sous-thalamique, siège d’une hyperactivité, en raison du risque de déclencher des mouvements involontaires irréversibles. Mais la stimulation cérébrale profonde, avec des électrodes placées à cet endroit, fait alors d’emblée ses preuves chez les patients sévèrement atteints, avec des effets indésirables contrôlés", se rappelle Pierre Pollak. Les stimulations réduisent en effet nettement les manifestations les plus sévères de la maladie, notamment l’akinésie (une réduction des mouvements) et la rigidité du corps. Une étude clinique dont l’Inserm était le promoteur prouve le bénéfice de cette technique chez une vingtaine de patients et permet la reconnaissance de cette indication par les autorités de santé dès 1993. D’autres indications suivront : les dystonies, et plus récemment les troubles obsessionnels compulsifs, grâce à une étude également soutenue par l’Inserm, à laquelle dix CHU français ont participé en 2008.

L’utilisation de la stimulation cérébrale profonde dans la prise en charge d’autres maladies fait en outre l’objet d’évaluations encore en cours. Toutes les indications étudiées impliquent des dysfonctionnements neuronaux identifiés et localisés grâce à des travaux plus fondamentaux. "Ces progrès n’auraient pas pu voir le jour sans les avancées réalisées en neurologie, permettant de décrire ces circuits et leur influence dans plusieurs pathologies", confirme Pierre Pollak. La méthode parait prometteuse dans le traitement de l’épilepsie, mais également celui de la dépression. D’autres expériences ont lieu pour les troubles du comportement alimentaire, les tics du type syndrome de Gilles de la Tourette ou encore certaines addictions, notamment à la cocaïne... "Dans le cas de la dépression, la stimulation cérébrale profonde améliore les symptômes chez 60 % des patients. C’est extraordinaire compte tenu du fait qu’il s’agit de patients résistants à tous les autres traitements, s’enthousiasme Pierre Pollak. Mais cela signifie aussi qu’il y a 40 % de non répondeurs et nous devons comprendre pourquoi".

Les chercheurs se penchent en effet depuis plusieurs années sur le mécanisme d’action de la stimulation cérébrale profonde. Elle reste pour l’instant assez énigmatique : "Certains travaux suggèrent un recrutement de fibres inhibitrices qui permettraient de contrôler l’hyperactivité locale responsable des symptômes, mais cela reste une hypothèse. En fait, le mécanisme pourrait différer selon la pathologie et la fréquence appliquée. Des travaux ont par exemple permis d’améliorer la marche chez des individus handicapés avec des stimulation à une fréquence de 25 Hz, alors que 100 Hz sont nécessaires pour traiter les tremblements essentiels", illustre Pierre Pollak.

Une technique invasive

Ecran de contrôle pour l'implantation des électrodes SCP (stimulation cérébrale profonde), service neurochirurgie CHU Rennes, Pontchaillou. © Inserm / P. Latron

Ecran de contrôle pour l'implantation des électrodes SCP (stimulation cérébrale profonde), service neurochirurgie CHU Rennes, Pontchaillou.

Malgré l’augmentation du nombre d’indications possibles, la stimulation cérébrale profonde ne peut pas être utilisée manu larga pour tous les patients. "Il s’agit d’une technique chirurgicale agressive, qui consiste à introduire des électrodes dans les zones profondes du cerveau, rappelle Pierre Pollak. Elle doit être effectuée sur des cerveaux en bon état, et réservée aux patients sévèrement atteints, avec des répercussions sur la vie sociale et professionnelle". Elle concerne par exemple des sujets jeunes atteints par la maladie de Parkinson. Pas question d’opérer après 75 ans. En outre, même en sélectionnant bien les patients, elle entraine des effets indésirables dans 2 à 3 % des cas : des confusions mentales, des hémiparésies, des hématomes ou encore des infections. Enfin, le suivi post-opératoire est très lourd, avec des visites régulières pendant près de six mois pour adapter les stimulations dans l’attente de résultats positifs.

Electrode du bonheur

Traitement du parkinson par stimulation cérébrale. Images de repérage ventriculographique. A gauche, ventricules visualisés après injection de produit de contraste permettant la détermination de la cible. A droite, mise en place d'une électrode de stimulation quadripolaires chronique qui sera connectée à un stimulateur implanté sous la peau au niveau claviculaire. © Inserm

Traitement du parkinson par stimulation cérébrale.

Au final seulement 5 à 10 % des personnes atteintes de la maladie de Parkinson bénéficient aujourd’hui de la stimulation cérébrale profonde (soit environ 400 patients par an en France) et environ dix fois moins dans les autres indications (tremblements et dystonies). Ces chiffres pourraient néanmoins s’étoffer si la technique faisait ses preuves dans des pathologies graves affectant des sujets jeunes sans alternative thérapeutique. C’est le cas de l’anorexie mentale "une des premières causes de décès des jeunes filles", rappelle Pierre Pollak, ou encore les addictions. "Les indications se multiplieront tant que les chercheurs découvriront des dysfonctionnements des circuits cérébraux associés à des symptômes délétères. La technique s’améliorera grâce à des électrodes de plus en plus fines, modulant le fonctionnement cérébral de façon plus sélective. Mais attention à fixer des limites. Nous savons déjà augmenter les capacités de mémoire en stimulant le système hippocampique. Peut-être apprendra-t-on bientôt à contrôler les circuits du bonheur, de la jouissance, de l’apprentissage… Comment être sûr que, demain, des individus ne paieront pas pour plus de mémoire, plus de plaisir ? Le risque du progrès associé à la stimulation cérébrale profonde est bien celui de la dérive. Il rappelle l’importance d’encadrer ces travaux d’une dimension éthique", prévient le chercheur.


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